杉山特別研究室

創薬の初期段階では非常に多くの医薬品候補化合物が合成されます。これらの候補化合物に対しては、薬物動態に関わる膜透過性や代謝酵素による代謝速度、薬効に関わるレセプターとの結合親和性などをin vitro実験系で検討します。この実験で得られる各種パラメータを比較することで、候補化合物の絞り込みを行い、臨床試験に導入する薬物を決定します。しかし、in vitro実験系や動物実験から期待された薬効が臨床試験では再現されず、医薬品候補化合物のうち、ほとんどが市場に出る前に脱落することも事実です。臨床試験は非常に多額の費用を必要とするため、臨床試験までの段階で、目的とする薬効を示す薬物をいかに正確に選定するかが、効率的な創薬のカギとなります。理研は、創薬の効率化が図れる統合的な支援システム構築を目的に、杉山雄一を招き外部資金によって研究を推進する特別研究室プログラムを活用し、杉山特別研究室を開設することとしました。杉山特別研究室では、創薬の初期段階で候補化合物を合理的に選択する新しい方法論を確立し、統合的創薬支援システムの構築につなげていきます。具体的には、多様なin vitroスクリーニングから得られたパラメータを統合的に組み入れた数理モデルを構築し、薬物動態や薬効の経時変化を定量的にシミュレーションします。これにより、臨床試験に入る前に、ヒトに投与したときの各化合物の医薬品としての有効性を正確に予測します。また非侵襲的に臓器内の薬物を定量的に可視化することのできるPET試験で薬の臓器移行・分布の経時解析や臨床研究の結果と、数理モデルによる計算結果を比較して数理モデルの最適化を図ります。これにより、薬物間相互作用を避けることのできる医薬品、個人間変動や病態による影響を受けにくい医薬品、治療域の広い医薬品の開発につなげることができるものと期待されます。

研究テーマ

• 薬物動態パラメータのin vitroからin vivoへの予測
• 薬物間相互作用の予測と臨床試験による検証
• ヒト薬物動態・薬効の個体間変動を評価するための方法論の確立
• 探索的早期臨床試験(eIND)、マイクロドーズ臨床試験、分子イメージングによる臨床試験の実施に関する必要性の判断基準の確立

主要論文

1. Shitara Y, Maeda K, Ikejiri K, Yoshida K, Horie T, Sugiyama Y.:
   "Clinical significance of organic anion transporting polypeptides (OATPs) in drug disposition: their roles in the hepatic clearance and intestinal absorption."
   Biopharm Drug Dispos. 2012 Oct 31. doi: 10.1002/bdd.1823. [Epub ahead of print] PMID: 23115084
2. Yoshida K, Maeda K, Sugiyama Y.:
   "Hepatic and Intestinal Drug Transporters: Prediction of Pharmacokinetic Effects Caused by Drug-Drug Interactions and Genetic Polymorphisms."
   Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012 Nov 8. [Epub ahead of print] PMID: 23140240
3. Ieiri I, Doi Y, Maeda K, Sasaki T, Kimura M, Hirota T, Chiyoda T, Miyagawa M, Irie S, Iwasaki K, Sugiyama Y.:
   "Microdosing Clinical Study: Pharmacokinetic, Pharmacogenomic (SLCO2B1), and Interaction (Grapefruit Juice) Profiles of Celiprolol Following the Oral Microdose and Therapeutic Dose."
   J Clin Pharmacol, 52: 1078-89 (2012)
4. Tachibana T, Kato M, Sugiyama Y.:
   "Prediction of nonlinear intestinal absorption of CYP3A4 and P-glycoprotein substrates from their in vitro Km values."
   Pharm Res, 29: 651-68 (2012)
5. Shimizu K, Takashima T, Yamane T, Sasaki M, Kageyama H, Hashizume Y, Maeda K, Sugiyama Y, Watanabe Y, Senda M
   "Whole-body distribution and radiation dosimetry of [11C]telmisartan as a biomarker for hepatic organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B3."
   Nucl Med Biol, 39(6): 847-53 (2012)
6. Ijuin R, Takashima T, Watanabe Y, Sugiyama Y, Suzuki M.:
   "Synthesis of [(11)C]dehydropravastatin, a PET probe potentially useful for studying OATP1B1 and MRP2 transporters in the liver."
   Bioorg Med Chem, 15; 20(12): 3703-9 (2012)
7. Ieiri I, Fukae M, Maeda K, Ando Y, Kimura M, Hirota T, Nakamura T, Iwasaki K, Matsuki S, Matsuguma K, Kanda E, Deguchi M, Irie S, Sugiyama Y.:
   "Pharmacogenomic/pharmacokinetic assessment of a four-probe cocktail for CYPs and OATPs following oral microdosing."
   Int J Clin Pharmacol Ther, 50(10): 689-700 (2012)
8. Kusuhara H, Miura M, Yasui-Furukori N, Yoshida K, Akamine Y, Yokochi M, Fukizawa S, Ikejiri K, Kanamitsu K, Uno T, Sugiyama Y.:
   "Effect of Coadministration of Single and Multiple Doses of Rifampicin on the Pharmacokinetics of Fexofenadine Enantiomers in Healthy Subjects."
   Drug Metab Dispos, 41(1): 206-13 (2013)
9. Kudo T, Hisaka A, Sugiyama Y, Ito K.:
   "Analysis of the Repaglinide Concentration Increase Produced by Gemfibrozil and Itraconazole Based on the Inhibition of the Hepatic Uptake Transporter and Metabolic Enzymes."
   Drug Metab Dispos, 41(2): 362-71 (2013)
10. Kato K, Kusuhara H, Kumagai Y, Ieiri I, Mori H, Ito S, Nakai Y, Maeda K, Sugiyama Y.:
    "Association of multidrug resistance-associated protein 2 single nucleotide polymorphism rs12762549 with the basal plasma levels of phase II metabolites of isoflavonoids in healthy Japanese individuals."
    Pharmacogenet Genomics, 22(5): 344-54 (2012)