神経分化・再生研究室

神経栄養因子は神経系の発生、機能、再生に関わる重要な細胞外シグナルです。私たちの研究室は、神経栄養因子群の中で特にグリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)ファミリーに焦点を当て、その機能解析を行っています。GDNFファミリーとその受容体群(RET/GFRα)は、中脳ドーパミン作動性神経細胞、自律神経細胞、運動神経細胞、腸管神経細胞の分化・生存・成熟過程で重要な役割を果たしています。また、シグナル受容体RETの遺伝子変異は、神経堤細胞の病理と密接に関わっています。神経発生、分化、傷害などの様々なパラダイムにおけるGDNFファミリーの機能を、細胞・個体レベルで明らかにし、最終的には得られた知見を神経疾患の治療や神経再生医療へ応用することを目指します。

研究テーマ

• 神経系の発生、成熟、再生過程におけるGDNFファミリーの生理機能の解明
• RET/GFRα受容体システムにより活性化される細胞内シグナル伝達の解析
• RET活性化により誘導される細胞移動や神経突起伸長の分子機構の解明
• RET遺伝子変異により誘発される神経堤細胞関連疾患群発症の分子機構の解明

主要論文

1. Nagashimada, M., Ohta, H., Li, C., Nakao, K., Uesaka, T., BrunetJ-F., Amiel, J., Trochet, D., Wakayama, T., and Enomoto, H.:
   "Autonomic neurocristopathy-associated mutations in PHOX2B dysregulate Sox10 expression."
   Journal of Clinical Investigation, 122, 3145-3158. (2012)
2. Nishiyama, C., Uesaka, T., Manabe, T., Yonekura, Y., Nagasawa, T., Newgreen, DF., Young, HM., and Enomoto, H.:
   "Trans-mesenteric neural crest cells are the principal source for the colonic enteric nervous system."
   Nature Neuroscience, 15, 1211-1218. (2012)
3. Uesaka T. and Enomoto, H.:
   Neural precursor death is central to the pathogenesis of intestinal aganglionosis in Ret hypomorphic mice."
   Journal of Neuroscience, 30, 5211-5218. (2010).
4. Enomoto, H.:
   "Death comes early: apoptosis observed in ENS precursors."
   Neurogastroenterology & Motility, 21, 684-687 (2009)
5. Uesaka, T., Nagashimada, M., Yonemura, S., and Enomoto, H.:
   "Diminished Ret expression compromises neuronal survival in the colon and causes intestinal aganglionosis in mice."
   Journal of Clinical Investigation, 118, 1890-1898 (2008)
6. Gould, T. W., Yonemura, S., Oppenheim, R. W., Ohmori, S., and Enomoto, H.:
   "The neurotrophic effects of glial cell line-derived neurotrophic factor on spinal motoneurons are restricted to fusimotor subtypes."
   Journal of Neuroscience, 28, 2131-2146 (2008)
7. Uesaka, T., Jain, S., Yonemura, S., Uchiyama, Y., Milbrandt, J., and Enomoto, H.:
   "Conditional ablation of GFRα1 in postmigratory enteric neurons triggers unconventional neuronal death in the colon and causes a Hirschsprung's disease phenotype."
   Development, 134, 2171-2181 (2007)
8. Enomoto, H., Hughes, I., Golden, J., Baloh, R.H., Yonemura, S., Heuckeroth, R.O., Johnson, E.M.Jr., and Milbrandt, J.:
   "GFRα1 expression in cells lacking RET is dispensable for organogenesis and nerve regeneration"
   Neuron, 44, 623-36 (2004)
9. Enomoto, H., Crawford, P.A., Gorodinsky, A., Heuckeroth, R.O., Johnson, E.M.Jr., and Milbrandt, J.:
   "RET signaling is essential for migration, axonal growth and axon guidance of developing sympathetic neurons"
   Development, 128, 3963- 3974 (2001)
10. Enomoto, H., Heuckeroth, R.O., Golden, J.P., Johnson, E.M.Jr., and Milbrandt, J.:
    "Development of cranial parasympathetic ganglia requires sequential actions of GDNF and neurturin"
    Development, 127, 4877-4889 (2000)