運動ニューロン変性研究チーム

多くの遺伝性神経変性疾患の病因遺伝子が同定されていますが、その発症や疾患進行機序に関してはいまだ解明されていません。当研究室では神経変性疾患の病態解明を目標とし、特に筋萎縮性側索硬化症（ALS）と関連疾患について研究を行っています。ALSの疾患関連遺伝子により、モデルマウス、培養細胞、in vitroの系を樹立して研究し、その成果を孤発性ALSに応用します。当研究室は、ALSの発症に必要な病的変化は運動ニューロンに起因し、疾患の進行に関しては非神経細胞であるグリア細胞に起こる病的変化が貢献していることを明らかにしました。運動神経でおこる病的変化、たとえばタンパク質のフォールディング、細胞内の局在や分解経路の異常，RNA代謝異常などに起因する変化を解明することとともに、グリア細胞で起こる病的変化を解明することが疾患の進行を制御する、つまりALSの治療戦略を構築するうえで重要であり、これらの解明を目指します。さらに，ALSの大半を占める孤発性の病態を再現できるモデル動物の構築を通じて、その病態解明を目指します。

研究テーマ

• ALSの病態進行におけるグリア細胞の病的変化の解明
• 神経変性疾患におけるタンパク質，RNA代謝異常の解明
• モデルマウス開発を通じた運動ニューロン生存に必要な細胞内分子機構の解明

主要論文

1. Tsuiji H, Iguchi Y, Furuya A, Kataoka A, Hatsuta H, Atsuta N, Tanaka F, Hashizume Y, Akatsu H, Murayama S, Sobue G, Yamanaka K.:
   "Spliceosome Integrity is defective in Motor Neuron Diseases, ALS and SMA."
   EMBO Mol. Med. 5: 221-234, (2013).
2. Watanabe S, Kaneko K, Yamanaka K.:
   "Accelerated disease onset with stabilized familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-linked mutant TDP-43 proteins. "
   J Biol. Chem. 288: 3641-3654, (2013).
3. Mishra A, Maheshwari M, Chhangani D, Fujimori-Tonou N, Endo, F, Joshi AP, Jana NR, Yamanaka K.:
   "E6-AP association promotes SOD1 aggresomes degradation and suppresses toxicity."
   Neurobiol Aging, 34:1310.e11-23, (2013).
4. Israelson A, Arbel N, Da Cruz S, Ilieva H, Yamanaka K, Shoshan-Barmatz V, Clevalend DW.:
   "Misfolded Mutant SOD1 Directly Inhibits VDAC1 Conductance in a Mouse Model of Inherited ALS."
   Neuron, 67: 575-87, (2010).
5. Lobsiger CS, Boillee S, McAlonis-Downes M, Khan AM, Feltri ML, Yamanaka K, Cleveland DW.:
   "Schwann cells expressing dismutase active mutant SOD1 unexpectedly slow disease progression in ALS mice."
   Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 106: 4465-70, (2009).
6. Yamanaka K, Boillee S, Roberts EA, Garcia ML, McAlonis-Downes M, Mikse OR, Cleveland DW, Goldstein LSB.:
   "Mutant SOD1 in cell types other than motor neurons and oligodendrocytes accelerates onset of disease in ALS mice."
   Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 105: 7594-7599, (2008).
7. Yamanaka, K., Chun SJ., Boillee, S., Fujimori-Tonou, N., Yamashita, H., Gutmann DH., Takahashi, R., Misawa, H., Cleveland, DW.:
   "Astrocytes as determinants of disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis."
   Nat. Neurosci., 11, 251-253 (2008).
8. Yamashita H, Kawamata J, Okawa K, Kanki R, Nakamizo T, Hatayama T, Yamanaka K, Takahashi R, Shimohama S.:
   "Heat-shock protein 105 interacts with and suppresses aggregation of mutant Cu/Zn superoxide dismutase; clues to a possible strategy for treating ALS."
   J. Neurochem., 102, 1497-1505 (2007)
9. Boillee, S., Yamanaka, K., Lobsiger, CS., Copeland, NG., Jenkins, NA., Kassiotis, G., Kollias, G., Cleveland, DW.:
   "Onset and Progression in Inherited ALS determined by Motor Neurons and Microglia"
   Science, 312, 1389-1392 (2006).
10. Yamanaka, K., Miller, TM., McAlonis-Downes, M., Chun, SJ., Cleveland, DW.:
    "Progressive axonal degeneration and slowness in ALS2-deficient mice"
    Ann. Neurol., 60, 95-104 (2006).