神経膜機能研究チーム

高次機能の中枢をなす神経細胞と非神経細胞であるグリア細胞とのダイナミックな相互作用を分子レベルで理解することは、神経細胞の発生分化のみならず、可塑性や生存維持機構を知る上で極めて重要です。我々は、海馬ニューロンやプルキンエ細胞の中枢神経細胞の生存維持と樹状突起などの形態形成は、アストロサイトが積極的に取り込んだグルコースを代謝変換し細胞外へ放出するL体セリンに依存していることを発見しました。グリア由来L-セリンによるこの新たなニューロン・グリア代謝的相互作用を分子・遺伝子レベルで明らかにしてきました。更に、神経細胞に取り込まれたL-セリンは、細胞膜ミクロドメイン"脂質ラフト"の重要構成成分であるスフィンゴ脂質などの脂質合成に利用されます。スフィンゴ脂質合成、およびグルコース含有糖脂質合成の鍵を握るグルコシルセラミド合成酵素の遺伝子を使い、神経系の生体膜におけるスフィンゴ脂質の機能解析を進めています。最近、脂質ラフトに存在する新しいグルコース化糖脂質を発見しました。この新奇糖脂質は、神経幹細胞やラジアルグリアに発現しアストログリア系への細胞分化に関わっていることを見出しました。また、その代謝産物であるリゾ体糖脂質は、神経回路形成に関わる生理活性脂質であることも分かってきました。謎に包まれた新しいグルコース化糖脂質の生物機能の解明を推進します。又、脂質ラフトの構成成分の中で、進化的に保存されているが機能不明の７回膜貫通型の糖タンパク質(Gprc/BOSS)の生物機能の解明に取り組んでいます。ショウジョウバエとマウスを使った個体レベルでの解析から、この糖タンパク質はエネルギー代謝ホメオスタシの維持機構にわっている事を見出しています。脂質ラフトの研究を糸口に、脳を含めた臓器間の代謝ネットワークで支えられているエネルギーホメオスタシスの複雑な機構の一端を明らかにしていきます。

研究テーマ

• 神経・グリア間の機能カップリングの分子機構の解析
• スフィンゴ脂質合成の分子生物学
• 脂質微少領域における複合糖鎖・脂質の分子細胞生物学
• 細胞間代謝ネットワークの分子機構

主要論文

1. Kim YJ, Sano T, Nabetani T, Asano Y, Hirabayashi Y.:
   "Gprc5b activates obesity-associated inflammatory signaling in adipocyte"
   Sci Signal. 2012 Nov 20;5(251):ra85
2. Kohyama-Koganeya, A, Kim YJ, Miura M, Hirabayashi Y.:
   "Drosophila Bride of sevenless (boss) functions as a glucose-responding receptor: loss of boss causes abnormal sugar and lipid metabolism."
   Proc Natl Acad Sci U S A. 105(40), 15328-15333 (2008)
3. Hirabayashi Y, Furuya S.:
   "Roles of l-serine and sphingolipid synthesis in brain development and neuronal survival"
   Prog. Lipid Res. 47(3), 188-203 (2008).
4. Nagatsuka Y, Horibata Y, Yamazaki Y, Kinoshita M, Shinoda Y, Hashikawa T, Koshino H, Nakamura T, Hirabayashi Y.:
   "Phosphatidylglucoside exists as a single molecular species with saturated fatty acyl chains in developing astroglial membranes"
   Biochemistry 45(29), 8742-8750 (2006).
5. Koganeya AK, Sasamura T, Oshima E, Suzuki E, Nishihara S, Ueda R, Hirabayashi Y.:
   "Drosophila glucosylceramide synthase: A negative regulator of cell death mediated by proapoptotic factors."
   J Biol Chem. 279, 35995-36002 (2004)
6. Yoshida, K., Furuya, S., Osuka, S., Mitoma, J., Shinoda, Y., Watanabe, M., Azuma, N., Tanaka, H., Hashikawa, T., Itohara, S., and Hirabayashi, Y.:
   "Targeted disruption of the mouse 3-phosphoglycerate dehydrogenase gene causes severe neurodevelopmental defects and results in embryonic lethality"
   J. Biol. Chem., 279, 3573-3577 (2004).
7. Nagatsuka, Y., Fujiwara, S., Ohshima, E., Ishii, K., Kobayashi, T., Shimizu, K., and Hirabayashi, Y.:
   "Carbohydrate-dependent signaling from the phosphatidylglucoside-based microdomain induces granulocytic differentiation of HL60 cells"
   Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 100, 7454-7459 (2003).
8. Yamazaki, M., Yamada, K., Furuya, S., Mitoma, J., Hirabayashi, Y., and Watanabe, M.:
   "3- Phosphoglycerate dehydrogenase (3PGDH), a key enzyme for L-serine biosynthesis, is preferentially expressed in the radial glia/ astrocyte lineage and olfactory ensheathing glia in the mouse brain"
   J. Neuroscience, 21, 7691-7704 (2001).
9. Furuya, S., Tabata, T., Mitoma, J., Yamada, K., Yamasaki, M., Yamamoto, T., Watanabe, M., Kano, M., and Hirabayashi, Y.:
   "L-Serine and glycine serve as major astroglia-derived trophic factors for cerebellar Purkinje neurons"
   Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 11528-11533 (2000).
10. Ichikawa, S. and Hirabayashi, Y.:
    "Glucosylceramide synthase and glycosphingolipid synthesis"
    Trends Cell Biol.,(review article)8, 198-202 (1998).