新規変異マウス研究開発チーム

バイオリソースを開発していくうえで、ゲノムに効率よく突然変異を誘発する技術や生じた変異を高速高精度に検出する技術が必須です。また、ゲノムワイドにDNA配列変化をモニターできれば、バイオリソースの評価や品質管理も向上し信頼性が高まります。当チームでは、マウスをモデル系として高等生物ゲノム上に生じる点突然変異を高速高精度に検出発見する基盤技術の開発を行ないます。さらに開発した基盤技術を駆使して、ゲノム機能解明や疾患モデル構築につながるモデルマウス開発を行ないます。また、国内外のユーザに向け、開発したリソースの利用実用化も押し進めていきます。用いる変異原は点突然変異を高頻度で誘発するエチルニトロソウレア(ENU)などです。ゲノム上にランダムに生じた１塩基置換を最新の技術で検出することにより研究対象とする遺伝子やヒト疾患の原因候補と言われる遺伝子に点突然変異をもつマウス系統を開発提供します。通常の遺伝学的手法と異なり、遺伝子上の変異をまず検出しどういった生物学的機能を司るかを解明していくため「gene-driven mutagenesis」または「逆遺伝学」と呼ばれる方法です。いま、次世代シーケンシングテクノロジー開発が急速に進んでおり、DNA塩基レベルにおける突然変異および多型の検出を飛躍的に押し進め、疾患モデル動物やバイオリソースの品質管理をより高度なレベルにおいて開発運用できるシステム造りに邁進しています。すでに、遺伝子をコードする領域のみゲノムDNAから濃縮精製し、網羅的に変異を発見するシステムも開発しました。これによって、提供する標的遺伝子に点突然変異をもつ系統のゲノム全体に誘発されている他の変異群との遺伝子間相互作用まで直接検出できるようになりました。これまでは標的遺伝子のみに変異を持つ単一遺伝子変異の解析が中心であったものから、新たに、ゲノム全体に誘発された他の遺伝子群との相互作用までも含めたモデルマウス開発が短期間に可能となったのです。ヒトの疾患が環境と遺伝子群の多因子の相互作用の結果として現れることからも、この複数の変異群に基づく新しい疾患モデル構築システムは、時代を先取りした理研独自の先駆的リソースとして注目されています。

研究テーマ

• ENUに基づくジーンドリブンマウスミュータジェネシス法の開発基盤整備と疾患モデル開発提供
• 次世代テクノロジーを駆使した多型および新突然変異の高速高精度発見システム開発
• 遺伝子間相互作用も含むヒトおよびマウスを中心としたゲノムおよび遺伝子機能解明のリソース開発
• ゲノムに生じる突然変異・組換え・再編成に基づくリソース系統の高度維持管理
• ゲノムにおける高度保存ノンコーディングゲノム配列の機能解析モデル系の開発

主要論文

1. Gondo Y.:
   "Mouse models for human diseases by forward and reverse genetics."
   Animal Models for the Study of Human Disease. Ed. By Conn, P.M., 2013, in press.
2. Shoji H, Toyama K, Takamiya Y, Wakana S, Gondo Y, Miyakawa T.:
   "Comprehensive behavioral analysis of ENU-induced Disc1-Q31L and -L100P mutant mice."
   BMC Res Notes 5: 108. doi: 10.1186/1756-0500-5-108, 2012.
3. Gondo Y, Murata T, Makino S, Fukumura R, Ishitsuka Y.:
   "Mouse mutagenesis and disease models for neuropsychiatric disorders."
   Current Topics in Behavioral Neurosciences 7: 1-35, 2011.
4. Lazar N, Singh S, Paton T, Clapcote S, Gondo Y, Fukumura R, Roder J, Cain D.:
   "Missense mutation of the reticulon-4 receptor alters spatial memory and social interaction in mice."
   Behavioural Brain Research 224(1): 73-79, 2011.
5. Janes DE, Chapus C, Gondo Y, Clayton DF, Sinha S, Blatti CA, Organ CL, Fujita MK, Balakrishnan CN, Edwards SV.:
   "Reptiles and mammals have differentially retained long conserved non-coding sequences from the amniote ancestor."
   Genome Biol Evol 3: 102-113, 2011.
6. Gondo Y, Fukumura R, Murata T, Makino S.:
   "ENU-based gene-driven mutagenesis in the mouse: a next-generation gene-targeting system."
   Exp Anim. 59(5): 537-548, 2010.
7. Gondo Y.:
   "Now and future of mouse mutagenesis for human disease models."
   J Genet Genomics 37(9): 559-572, 2010.
8. Gondo Y, Fukumura R.:
   "ENU-induced mutant mice for a next-generation gene-targeting system."
   Progress in Brain Research 179: 29-34, 2009.
9. Viviane L, Fukumura R, Rastogi A, Fick LJ, Wang W, Boutros PC, Kennedy JL, Semeralul MO, Lee FH, Baker GB, Belsham DD, Barger SW, Gondo Y, Wong AHC, Roder JC.:
   "Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model."
   Human Molecular Genetics 18(17): 3227-3243, 2009.
10. Gondo Y.:
    "Trends in large-scale mouse mutagenesis: from genetics to functional genomics."
    Nature Reviews Genetics 9: 803-810, 2008.