• アスポリンは、日本人以外でも変形性関節症の発症に影響を与える
• 欧米人とアジア人では、与える影響の大きさに違いがある
• アジア人では、変形性関節症にかかり易い遺伝子多型をもつと、膝関節の発症リスクが約2倍に

1.

背　景

変形性関節症（OA: osteoarthritis）は、関節の軟骨が変性、消失し、関節の痛みや機能の障害を引き起こす疾患です。骨・関節の疾患の中で、最も発症頻度の高い疾患のひとつで、日本だけでも1,000万人、世界には2億人の患者がいると推定されています。しかし、その発症の根本的な原因や病態は知られておらず、「有効な治療法がない」とされています。 　疫学調査などから、OAは遺伝的因子と環境因子の相互作用により発症する多因子遺伝病、生活習慣病であることが明らかになっています。理研遺伝子多型研究センターの変形性関節症関連遺伝子研究チームではOAの遺伝的因子、感受性遺伝子の解明に取り組んできました。そして、「アスポリン」がOAの感受性遺伝子であることを特定し、報告しました（平成17年1月10日プレス発表）。この報告を検証するため追試が行われ、イギリス、ギリシャ、スペイン、中国で、自国のOA患者に対しアスポリンとの相関が調べられました。しかし、結果は研究によってまちまちで（表1、2）、アスポリンとOAの関係には結論がついていませんでした。

2.

研究手法と成果

研究チームは、オックスフォード大学（イギリス）、サンチャゴ大学（スペイン）、アテネ大学（ギリシャ）、テッサリア大学（ギリシャ）、南京大学（中国）の整形外科医、遺伝統計学者との国際共同研究を展開し、様々な国、人種のOA患者と健常人のアスポリンの遺伝子多型データを年齢、性別、肥満度などOAに関連する臨床データとともに収集しました。そして、研究チームが持っている日本人のデータとこれらのデータを合わせた、計6,882人の遺伝子多型データに対してメタ解析を行ないました。 　日本人の研究から、1) D14多型が疾患感受性多型（持っていると疾患のリスクが上昇する多型）、D13多型が疾患保護性多型（持っていると疾患のリスクが減少する多型）であること、2) 股関節と膝関節のOAではアスポリンの影響が異なること、がわかっていたので、解析は、膝関節OAと股関節OA それぞれについてD14多型とD13多型を別個に行いました。 　膝関節OAの解析では、1,370人の患者群と2,296人の対照群、股関節OAの解析では、1,800人の患者群と1,416人の対照群の遺伝子多型データを用いました。解析は1）D14多型とそれ以外の多型、2）D14多型とD13多型、3）D13多型とそれ以外の多型の相関を、アレル※5頻度と優性・劣性モデルについて調べました。 　その結果、各集団における多型の頻度やリスクの大きさを示すオッズ比※6は、非常に異なっていますが、すべての結果を統合すると、膝関節OAでは相関が再現されることがわかりました（図1）。全集団では、D14多型のオッズ比が、1.46でした。Publication bias※7を除くために、再現研究のみで解析を行っても、相関は再現されました。アジア人と欧米人のオッズ比には、大きな差が見られ、アジア人では1.95、欧米人では1.14でした。（表2）。股関節OAでの相関については結論がつきませんでした（図1）。

3.	今後の展開
	今回の結果から、アスポリンのOA発症に対する影響は世界的なものでありながら、その影響の大きさには人種差があることがわかりました。この人種差には、様々な原因が考えられます。特に大きいであろうと思われるものが、各人種に固有の遺伝的背景、そして生活環境の影響です。アスポリンと他の遺伝子との相互作用、また生活環境との相互作用により、発症のリスクが変わり、それらが原因の解明を複雑にしているものと思われます。今後、こういった複雑な相互作用を、統計学的な手法を用いて解明していくことにより、OAの発症予測が可能になり、各個人のリスクに応じた医療の実現に近づくと考えられます。

<補足説明>

※1	変形性関節症（OA: ostearthritis）
	OAは、膝、股、手、脊椎など全身の様々な関節を侵し、痛み、腫れ（関節水腫。俗に言う、『関節に水が溜まる』という状態）、可動域（関節の動きの範囲）の低下、歩行機能の障害などの様々な症状を引き起こす。中・高年者の日常生活動作（ADL：Activities of Daily Living）、生活の質（QOL：Quality of Life）の障害を引き起こす最大の原因のひとつである。OAの有病率は中年以降年齢と共に増加し、70歳以上では、30%以上の人がOAに罹（かか）っているという統計もあるため、OAは高齢化社会の大きな課題となっている。
※2	今回の国際共同研究チーム
	オックスフォード大学（イギリス。Dr.John Loughlin）、サンチャゴ大学（スペイン。Prof. Antonio Gonzalez）、アテネ大学（ギリシャ。Prof. Maria Tzetis）、テッサリア大学（ギリシャ。Prof. Aspasia Tsezou）、南京大学・医学院附属鼓楼医院（中華人民共和国。蒋青教授、史冬泉研究員）他との共同研究。
※3	ケースコントロール相関解析
	遺伝子多型を用いて疾患感受性遺伝子を見つける方法のひとつ。ある疾患の患者（ケース）とその疾患にかかっていない被験者（コントロール）の間で多型の頻度に差があるかどうかを統計的に検定して調べることで、遺伝子と疾患の関連を見つける。検定の結果得られたP値（偶然にそのような事が起こる確率）が低いほど、相関が高いと判定できる。
※4	メタ解析（meta-analysis）
	複数の研究結果を統合するための統計解析手法。多施設で行われた研究を統合する場合、単純集計による解析を行うと、誤った結果を導き出す可能性がある。この手法は、そういった問題を回避するために開発された手法である。サンプルサイズやデータのばらつきなどから個々の研究の信頼性を評価し、標準化した上で、研究を統合する。
※5	アレル
	対立遺伝子のこと。通常はひとつの遺伝子座を構成するDNA全領域を複数個体で比較したとき、異なっているものが存在する場合にそれぞれを指す言葉である。アレル（allele）には「異なった」という意味がある。
※6	オッズ比
	ある多型を持たない人に比べ、持つ人の発症リスクがどれくらい大きいか。多型の与える発症リスクを示す値。
※7	Publication bias
	強い相関があるという結論は報告されることが多いが、あまり相関がないという結論は報告されないことがある。そういった場合、報告されている相関は、真の相関より大きい方に偏る傾向をもつ。この偏りをPublication bias（公表バイアス）という。

表1　各集団におけるアスポリンD14, D13多型の頻度

表2　アスポリンの膝関節OAに対する影響

図1　アスポリンD14多型の膝関節OA、股関節OAへの影響