研究室の紹介
発生神経生物研究チーム
御子柴 克彦
チームリーダー
御子柴 克彦 (M.D., Ph.D.)
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研究室プロフィール

我々の脳は、数千億個に及ぶニューロンとそれを取り囲むグリア細胞から構成されています。学習・記憶などの高次脳機能にはこれらの細胞の緊密なコミュニケーションが必須であり、その際、細胞内カルシウムの時空間的動態が非常に重要な働きをすることが知られています。当研究チームは、細胞内のカルシウム貯蔵庫からカルシウムを放出し細胞内カルシウム動態を制御するイノシトール3リン酸受容体(IP3R)に焦点をあて、細胞内カルシウム動態と高次脳機能(記憶、情動、協調運動性など)や様々な脳疾患(統合失調症、てんかんなど)との関係を分子レベルで解明を行なっています。これまでの研究で、IP3レセプターによって産生されるCa2+波やCa2+振動の時空間的な特性が膵液・唾液分泌、受精、背腹軸決定など様々な生理現象に必須であることを明らかにしてきました。そこで、我々はIP3レセプター分子のチャネルゲーティングメカニズムの解明、細胞内IP3動態およびCa2+動態の同時イメージング、Ca2+波やCa2+振動の発生源となる局所的Ca2+放出(Ca2+ puff)の機構解析などに力を注ぐことによりCa2+動態の時空間的制御メカニズムの解明を目指しています。最近、我々はIP3Rに結合する新規蛋白質分子、IRBIT を発見しました。IRBITはそのN-末端部分にmultiple Ser region (MSR)を有する分子で、IP3RのIP3 結合領域にIP3 と競合的に結合し、IP3RのIP3 感受性を調節しうることを見出しました。このMSRの各Ser 残基のリン酸化パターンによって、IRBIT分子がPIP, PIP2, PIP3等のイノシトールリン脂質(PIs)やIP3, IP4 等のイノシトールポリリン酸(IPPs)を摸した構造をとり、IRBIT の発現量・リン酸化レベル・細胞内局在の如何によって、PIsやIPPsを介した細胞機能発現を時空間的に調節しうるのではないかと考えています。現在、IRBIT のリン酸化状態を調節しうるprotein kinase, protein phosphatase の同定とIRBIT 以外の結合分子の同定を精力的に行っています。研究手法としては分子生物学的、生化学的解析手法はもとより、構造生物学、蛍光顕微鏡による細胞イメージング、1分子イメージング、パッチクランプや人工脂質二重膜を用いた電気生理学などの生物物理学的手法など多岐にわたる手法を用いてこれらの解析を行っています。

研究テーマ

  1. IP3受容体を介した細胞内カルシウム動態と高次脳機能・脳疾患との関わりの解明
  2. 蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を利用したIP3センサーおよびCa2+蛍光指示薬による細胞内IP3動態とCa2+動態の同時イメージング、局所的Ca2+シグナルの検出と解析
  3. IP3レセプターのゲーティングメカニズムおよびIP3レセプターの機能調節因子の解析
  4. IP3Rとその結合蛋白質を介したイノシトールリン脂質-イノシトールポリリン酸-カルシウムシグナルの包括的理解

関連リンク

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プレスリリース・研究成果

2012年03月30日
アストロサイトの細胞膜の「仕切り」がシグナルの発生場所を決める
−グリア細胞の一種「アストロサイト」の突起が独立して働く仕組みの一端が明らかに−
2011年12月07日
記憶や学習の能力にグリア細胞が直接関与
−生きたマウスでグリア細胞がシナプス可塑性に影響を与えることを初めて確認−
2011年08月30日
カルシウムイオンチャネル「IP3レセプター」の開口メカニズムを解明
−蛍光共鳴エネルギー移動を利用して、IP3レセプターの構造変化を可視化−
2011年05月18日
マクロピノサイトーシスによる細胞膜回収が、神経突起退縮を制御
−反発性軸索誘導分子Sema3Aが成長円錐を退縮する新メカニズムを発見−
2010年12月09日
細胞のストレス応答機構の分子メカニズムが明らかに
−ストレスによるIP3受容体の機能破壊が、神経細胞死による脳障害を引き起こす−
2010年09月02日
マウス胎仔の実験で心臓の形態形成に欠かせないIP3レセプターの役割を解明
−先天性心疾患の原因解明や予防に前進−新しいウィンドウが開きます。
2010年08月09日
世界最高の検出感度をもつカルシウムイオンセンサー“カメレオン-Nano”の開発に成功!新しいウィンドウが開きます。
2010年07月09日
IP3レセプターは、心不全治療の新しいターゲット
−IP3レセプターを介するカルシウムイオン流出が心肥大の原因に−
2009年06月16日
アルコール性急性膵(すい)炎の治療に有効なターゲットを発見
−2型、3型IP3レセプターが、カルシウム濃度を過剰化、膵炎発症の原因に-
2009年06月12日
抑制性神経伝達を制御する新たな分子メカニズムを発見
−シナプスにおける受容体の側方拡散が、GABA作動性シナプス伝達効率を決める−
2008年06月10日
骨を吸収する細胞である破骨細胞の新しい分化機構を発見
−生体内では今まで知られていなかった破骨細胞の分化機構が働いていた−新しいウィンドウが開きます。
2008年05月15日
Homerのリン酸化が神経活動に伴うシナプス後部構造の柔軟化を担う
- 記憶・学習の分子メカニズム解明への一歩 -新しいウィンドウが開きます。
2007年05月08日
大脳皮質における層構造形成に重要な役割を果たす酵素を発見
- 神経細胞の形態形成のメカニズム解明につながる新たな知見 -新しいウィンドウが開きます。

主要論文

  1. Higo T., Hamada K., Nakamura T., Hattori M., Mikoshiba K.:
    "Mechanism of ER stress-induced brain damage by IP3 receptor"
    Neuron, 68(5), 865-878 (2010).
  2. Horikawa K., Yamada Y., Matsuda T., Kobayashi K., Hashimoto M., Matsu-Ura T., Miyawaki A., Michikawa T., Mikoshiba K., Nagai T.:
    "Spontaneous network activity visualized by ultrasensitive Ca(2+) indicators, yellow Cameleon-Nano"
    Nature Methods 7(9): 729-32 (2010)
  3. Kuroda Y., Hisatsune C., Nakamura T., Matsuo K., Mikoshiba, K.:
    "Osteoblasts induce Ca2+ oscillation-independent NFATc1 activation during osteoclastogenesis"
    Proc. Natl. Acad. Sci. 105(25): 8643-8648 (2008)
  4. Mizutani A., Kuroda Y., Futatsugi A., Furuichi T. and Mikoshiba K.:
    "Phosphorylation of Homer3 by Calcium/Calmodulin-Dependent Kinase II Regulates a Coupling State of Its TargetMolecules in Purkinje Cells"
    J. Neurosci. 28(20): 5369 -5382 (2008)
  5. Ohshima T., Hirosawa M., Tabata H. Mutoh T., Adachi, T., Suzuki, H., Saruta, K., Iwasato, T., Itohara, S., Hashimoto, M., Nakajima K., Ogawa M., Kulkaruni A.B., Mikoshiba K.:
    "Cdk5 is required for multipolar-tobipolar transition during radial neuronal migration and proper dendrite development of pyramidal neurons in the cerebral cortex"
    Development,134, 2273-82 (2007)
  6. Shirakabe K., Priori G., Yamada H., Ando H., Horita S., Fujita T., Fujimoto I., Mizutani A., Seki, G., Mikoshiba K.:
    "IRBIT, an inositol 1,4,5-trisphosphate receptor-binding protein.,specifically binds to and activates pancreas-type Na+/HCO3- cotransporter 1(pNBC1)"
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103, 9542-9547 (2006).
  7. Ando H., Mizutani A., Kiefer H., Tsuzurugi D., Michikawa T., Mikoshiba K.:
    "IRBIT suppresses IP3 receptor activity by competing with IP3 for the common binding site on the IP3 receptor"
    Molecular Cell, 22: 795-806 (2006).
  8. Matsu-ura, T., Michikawa, T., Inoue, T., Miyawaki, A., Yoshida, M., Mikoshiba K.:
    "Cytosolic inositol 1,4,5-trisphosphate dynamics during intracellular calcium oscillations in living cells"
    The Journal of Cell Biology, 1735: 755-765 (2006).
  9. Futatsugi, A., Nakamura, T., Yamada, MK., Ebisui, E., Nakamura, K., Uchida, K., Kitaguchi, T., Takahashi-Iwanaga, H., Noda, T., Aruga, J., and Mikoshiba, K.:
    "IP3 receptor types 2 and 3 mediate exocrine secretion underlying energy metabolism"
    Science, 309: 2232-2234 (2005).
  10. Higo, T., Hattori, M., Nakamura, T., Natsume, T., Michikawa, T., and Mikoshiba, K.:
    "Subtype-specific and ER lumenal environment-dependent regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 by ERp44"
    Cell, 120: 85-98 (2005).

メンバー

主宰者

御子柴 克彦
チームリーダー

メンバー

安東 英明
研究員
河合 克宏
研究員
菅原 健之
研究員
濱田 耕造
研究員
久恒 智博
研究員
樺山 博之
研究員
宮本 章歳
研究員
有薗 美沙
研究員
山田 義之
基礎科学特別研究員
Mark William SHERWOOD
国際特別研究員
坂内 博子
訪問研究員
丹羽 史尋
研修生
戎井 悦子
テクニカルスタッフT
徳重 直子
テクニカルスタッフT
寺内 明子
テクニカルスタッフT
小川 直子
テクニカルスタッフT
竹内 誠
テクニカルスタッフT
杉浦 琴美
テクニカルスタッフT
廣瀬 松美
テクニカルスタッフT
山口 博世
アシスタント
荒田 晶子
客員研究員
中村 秀樹
客員研究員
黒田 有希子
客員研究員
尾崎 庄一郎
客員研究員
後藤 純一
客員研究員
松浦 徹
客員研究員
石田 幸子
客員研究員
榎本 匡宏
客員研究員
稲葉 隆明
客員研究員
藤井 聡
客員研究員
馬場 広子
客員研究員
中村 京子
客員研究員
安東 潔
客員研究員
水谷 顕洋
客員研究員
大島 登志男
客員研究員
山田 真久
客員研究員
定方 哲史
客員研究員
鈴木 商信
研究嘱託
岡野 琳恵
研究支援パートタイマー
多田 君子
研究補助パートタイマー
高村 美和
研究補助パートタイマー