発生神経生物研究チーム
我々の脳は、数千億個に及ぶニューロンとそれを取り囲むグリア細胞から構成されています。学習・記憶などの高次脳機能にはこれらの細胞の緊密なコミュニケーションが必須であり、その際、細胞内カルシウムの時空間的動態が非常に重要な働きをすることが知られています。当研究チームは、細胞内のカルシウム貯蔵庫からカルシウムを放出し細胞内カルシウム動態を制御するイノシトール3リン酸受容体(IP3R)に焦点をあて、細胞内カルシウム動態と高次脳機能(記憶、情動、協調運動性など)や様々な脳疾患(統合失調症、てんかんなど)との関係を分子レベルで解明を行なっています。これまでの研究で、IP3レセプターによって産生されるCa2+波やCa2+振動の時空間的な特性が膵液・唾液分泌、受精、背腹軸決定など様々な生理現象に必須であることを明らかにしてきました。そこで、我々はIP3レセプター分子のチャネルゲーティングメカニズムの解明、細胞内IP3動態およびCa2+動態の同時イメージング、Ca2+波やCa2+振動の発生源となる局所的Ca2+放出(Ca2+ puff)の機構解析などに力を注ぐことによりCa2+動態の時空間的制御メカニズムの解明を目指しています。最近、我々はIP3Rに結合する新規蛋白質分子、IRBIT を発見しました。IRBITはそのN-末端部分にmultiple Ser region (MSR)を有する分子で、IP3RのIP3 結合領域にIP3 と競合的に結合し、IP3RのIP3 感受性を調節しうることを見出しました。このMSRの各Ser 残基のリン酸化パターンによって、IRBIT分子がPIP, PIP2, PIP3等のイノシトールリン脂質(PIs)やIP3, IP4 等のイノシトールポリリン酸(IPPs)を摸した構造をとり、IRBIT の発現量・リン酸化レベル・細胞内局在の如何によって、PIsやIPPsを介した細胞機能発現を時空間的に調節しうるのではないかと考えています。現在、IRBIT のリン酸化状態を調節しうるprotein kinase, protein phosphatase の同定とIRBIT 以外の結合分子の同定を精力的に行っています。研究手法としては分子生物学的、生化学的解析手法はもとより、構造生物学、蛍光顕微鏡による細胞イメージング、1分子イメージング、パッチクランプや人工脂質二重膜を用いた電気生理学などの生物物理学的手法など多岐にわたる手法を用いてこれらの解析を行っています。
- IP3受容体を介した細胞内カルシウム動態と高次脳機能・脳疾患との関わりの解明
- 蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を利用したIP3センサーおよびCa2+蛍光指示薬による細胞内IP3動態とCa2+動態の同時イメージング、局所的Ca2+シグナルの検出と解析
- IP3レセプターのゲーティングメカニズムおよびIP3レセプターの機能調節因子の解析
- IP3Rとその結合蛋白質を介したイノシトールリン脂質-イノシトールポリリン酸-カルシウムシグナルの包括的理解
- 2010年08月09日
- 世界最高の検出感度をもつカルシウムイオンセンサー“カメレオン-Nano”の開発に成功!
- Higo T., Hamada K., Nakamura T., Hattori M., Mikoshiba K.:
"Mechanism of ER stress-induced brain damage by IP3 receptor"
Neuron, 68(5), 865-878 (2010). - Horikawa K., Yamada Y., Matsuda T., Kobayashi K., Hashimoto M., Matsu-Ura T., Miyawaki A., Michikawa T., Mikoshiba K., Nagai T.:
"Spontaneous network activity visualized by ultrasensitive Ca(2+) indicators, yellow Cameleon-Nano"
Nature Methods 7(9): 729-32 (2010) - Kuroda Y., Hisatsune C., Nakamura T., Matsuo K., Mikoshiba, K.:
"Osteoblasts induce Ca2+ oscillation-independent NFATc1 activation during osteoclastogenesis"
Proc. Natl. Acad. Sci. 105(25): 8643-8648 (2008) - Mizutani A., Kuroda Y., Futatsugi A., Furuichi T. and Mikoshiba K.:
"Phosphorylation of Homer3 by Calcium/Calmodulin-Dependent Kinase II Regulates a Coupling State of Its TargetMolecules in Purkinje Cells"
J. Neurosci. 28(20): 5369 -5382 (2008) - Ohshima T., Hirosawa M., Tabata H. Mutoh T., Adachi, T., Suzuki, H., Saruta, K., Iwasato, T., Itohara, S., Hashimoto, M., Nakajima K., Ogawa M., Kulkaruni A.B., Mikoshiba K.:
"Cdk5 is required for multipolar-tobipolar transition during radial neuronal migration and proper dendrite development of pyramidal neurons in the cerebral cortex"
Development,134, 2273-82 (2007) - Shirakabe K., Priori G., Yamada H., Ando H., Horita S., Fujita T., Fujimoto I., Mizutani A., Seki, G., Mikoshiba K.:
"IRBIT, an inositol 1,4,5-trisphosphate receptor-binding protein.,specifically binds to and activates pancreas-type Na+/HCO3- cotransporter 1(pNBC1)"
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103, 9542-9547 (2006). - Ando H., Mizutani A., Kiefer H., Tsuzurugi D., Michikawa T., Mikoshiba K.:
"IRBIT suppresses IP3 receptor activity by competing with IP3 for the common binding site on the IP3 receptor"
Molecular Cell, 22: 795-806 (2006). - Matsu-ura, T., Michikawa, T., Inoue, T., Miyawaki, A., Yoshida, M., Mikoshiba K.:
"Cytosolic inositol 1,4,5-trisphosphate dynamics during intracellular calcium oscillations in living cells"
The Journal of Cell Biology, 1735: 755-765 (2006). - Futatsugi, A., Nakamura, T., Yamada, MK., Ebisui, E., Nakamura, K., Uchida, K., Kitaguchi, T., Takahashi-Iwanaga, H., Noda, T., Aruga, J., and Mikoshiba, K.:
"IP3 receptor types 2 and 3 mediate exocrine secretion underlying energy metabolism"
Science, 309: 2232-2234 (2005). - Higo, T., Hattori, M., Nakamura, T., Natsume, T., Michikawa, T., and Mikoshiba, K.:
"Subtype-specific and ER lumenal environment-dependent regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1 by ERp44"
Cell, 120: 85-98 (2005).
主宰者
- 御子柴 克彦
- チームリーダー
メンバー
- 安東 英明
- 研究員
- 河合 克宏
- 研究員
- 菅原 健之
- 研究員
- 濱田 耕造
- 研究員
- 久恒 智博
- 研究員
- 樺山 博之
- 研究員
- 宮本 章歳
- 研究員
- 有薗 美沙
- 研究員
- 山田 義之
- 基礎科学特別研究員
- Mark William SHERWOOD
- 国際特別研究員
- 坂内 博子
- 訪問研究員
- 丹羽 史尋
- 研修生
- 戎井 悦子
- テクニカルスタッフT
- 徳重 直子
- テクニカルスタッフT
- 寺内 明子
- テクニカルスタッフT
- 小川 直子
- テクニカルスタッフT
- 竹内 誠
- テクニカルスタッフT
- 杉浦 琴美
- テクニカルスタッフT
- 廣瀬 松美
- テクニカルスタッフT
- 山口 博世
- アシスタント
- 荒田 晶子
- 客員研究員
- 中村 秀樹
- 客員研究員
- 黒田 有希子
- 客員研究員
- 尾崎 庄一郎
- 客員研究員
- 後藤 純一
- 客員研究員
- 松浦 徹
- 客員研究員
- 石田 幸子
- 客員研究員
- 榎本 匡宏
- 客員研究員
- 稲葉 隆明
- 客員研究員
- 藤井 聡
- 客員研究員
- 馬場 広子
- 客員研究員
- 中村 京子
- 客員研究員
- 安東 潔
- 客員研究員
- 水谷 顕洋
- 客員研究員
- 大島 登志男
- 客員研究員
- 山田 真久
- 客員研究員
- 定方 哲史
- 客員研究員
- 鈴木 商信
- 研究嘱託
- 岡野 琳恵
- 研究支援パートタイマー
- 多田 君子
- 研究補助パートタイマー
- 高村 美和
- 研究補助パートタイマー

