研究室の紹介
構造神経病理研究チーム
貫名 信行
チームリーダー
貫名 信行
(M.D., Ph.D.)
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研究室プロフィール

神神経変性疾患の発症機序は未だ十分解明されているとはいえません。遺伝学的手法を用いて遺伝性神経変性疾患の多くの病因遺伝子が同定され、その多くの疾患で病因遺伝子産物が神経細胞に蓄積していることがわかってきました。ハンチントン病や遺伝性脊髄小脳変性症では伸長したポリグルタミン鎖が核内に沈着しています。我々はこのような突然変異がそのホスト蛋白の不安定化を引き起こし、沈着し、神経細胞変性を引き起こす過程を細胞生物学的、構造生物学的解析することにより、これらの疾患の発症を予防する因子・化合物を探索しています。シャペロンやユビキチン・プロテアソーム系は異常タンパクのフォールディング、分解に関わる重要な因子であり、これらを制御することによる発症予防の可能性があります。このような蛋白のフォールディング異常による疾患の解明、発症予防が本研究チームの目標です。2012年度は以下の点について報告しました。1)p62S403のリン酸化が選択的オートファジーの制御因子であり、このリン酸化により異常伸長ポリグルタミンのクリアランスが増強することを示しました。2)TDP-43,タウの凝集機構に関していくつかの新たなメカニズムを報告しました。

研究テーマ

  1. ポリグルタミン病病態解析
  2. ポリグルタミン病における治療法の開発

関連リンク

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プレスリリース・研究成果

2011年10月21日
神経細胞にたまった異常タンパク質を分解する新たな制御機構を解明
−タンパク質品質管理の新しい制御メカニズムの提唱−
2010年03月01日
ハンチントン病の新しい遺伝子治療に、モデルマウスで初めて成功
−異常タンパク質に基づく多くの神経変性疾患にも応用が可能−
2009年04月22日
ポリグルタミン病の発症は、タンパク質の線維化加速で進行
−線維構造がさまざまなタンパク質でドミノ倒しのように伝播する新メカニズムを提唱−
2008年10月20日
アルツハイマー病の原因となる「アミロイドベータ」の産生調節機構を解明
- 新しいアルツハイマー病治療薬の開発に有望戦略 -新しいウィンドウが開きます。
2008年05月22日
アルツハイマー病の原因となる酵素の活性調節機構を解明
- アミロイド前駆体を捕まえるポケットの大きさと水分子の存在が決め手 - 新しいウィンドウが開きます。
2008年03月10日
ハンチントン病の発症に関わる新たな転写因子「NF-Y」を発見
- ハンチントン病の治療法開発につながる知見を得る -新しいウィンドウが開きます。

RIKEN RESEARCH

2011年07月01日
2つの「死の刻印」を距離で識別
プロテアソームは分解標的蛋白質を2種類の方法で認識している新しいウィンドウが開きます。
2009年05月15日
膜の中で「島」巡り
アルツハイマー病に重要な役割を果たす2種類のタンパク質は、細胞膜内の異なる「島」への隔離により、相互作用が制御されている新しいウィンドウが開きます。
2008年07月18日
ハンチントン病治療への道
ハンチントン病の発症には熱ショックタンパク質を制御する転写因子が関与する新しいウィンドウが開きます。
 

主要論文

  1. Matsumoto, G., Wada, K., Okuno, M., Kurosawa, M. & Nukina, N.:
    " Serine 403 phosphorylation of p62/SQSTM1 regulates selective autophagic clearance of ubiquitinated proteins."
    Mol. Cell 44, 279-289 (2011).
  2. Kino, Y., Washizu, C., Aquilanti, E., Okuno, M., Kurosawa, M., Yamada, M., Doi, H. & Nukina, N.:
    " Intracellular localization and splicing regulation of FUS/TLS are variably affected by amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations."
    Nucleic Acids Res. 39, 2781-2798 (2011).
  3. Bauer, P.O., Goswami, A., Wong, H.K., Okuno, M., Kurosawa, M., Yamada, M., Miyazaki, H., Matsumoto, G., Kino, Y., Nagai, Y. & Nukina, N.:
    " Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein."
    Nat. Biotechnol. 28, 256-263 (2010).
  4. Furukawa, Y., Kaneko, K., Matsumoto, G., Kurosawa, M. & Nukina, N.:
    " Cross-seeding fibrillation of Q/N-rich proteins offers new pathomechanism of polyglutamine diseases."
    J. Neurosci. 29, 5153-5162 (2009).
  5. Sakurai, T., Kaneko, K., Okuno, M., Wada, K., Kashiyama, T., Shimizu, H., Akagi, T., Hashikawa, T. and Nukina, N.:
    " Membrane microdomain switching: a regulatory mechanism of amyloid precursor protein processing."
    J. Cell Biol. 183, 339-352 (2008).
  6. Wong, H.K., Bauer, P.O., Kurosawa, M., Goswami, A., Washizu, C., Machida, Y., Tosaki, A., Yamada, M., Knopfel, T., Nakamura, T. and Nukina, N.:
    " Blocking acid-sensing ion channel 1 alleviates Huntington's disease pathology via an ubiquitin-proteasome system-dependent mechanism."
    Hum. Mol. Genet. 17, 3223-3235 (2008).
  7. Yamanaka, T., Miyazaki, H., Oyama, F., Kurosawa, M., Washizu, C., Doi, H. and Nukina, N.:
    " Mutant Huntingtin reduces HSP70 expression through the sequestration of NF-Y transcription factor."
    EMBO J. 27, 827-839 (2008).
  8. Doi, H., Okamura, K., Bauer, P.O., Furukawa, Y., Shimizu, H., Kurosawa, M., Machida, Y., Miyazaki, H., Mitsui, K., Kuroiwa, Y. and Nukina, N.:
    " RNA-binding protein TLS is a major nuclear aggregate-interacting protein in huntingtin exon 1 with expanded polyglutamine-expressing cells."
    J. Biol. Chem. 283, 6489-6500 (2008).
  9. Tanaka, M., Machida, Y., Niu, S., Ikeda, T., Jana, N-R., Doi, H., Kurosawa, M., Nekooki, M., and Nukina, N.:
    " Trehalose effectively alleviates polyglutamine-mediated pathology in a transgenic mouse model of Huntington's disease"
    Nat. Med. 10, 148-154 (2004).
  10. Jana, N-R., Zemskov, E-A., Wang, G. and Nukina, N.:
    " Altered proteasomal function due to the expression of polyglutamine-expanded truncated N-terminal huntingtin induces apoptosis by caspase activation through mitochondrial cytochrome c release"
    Hum. Mol. Genet. 10, 1049-1059 (2001).

メンバー

主宰者

貫名 信行
チームリーダー

メンバー

山中 智行
研究員
紀 嘉浩
研究員
松本 弦
研究員
宮崎 晴子
研究員
黒澤 みず樹
テクニカルスタッフT
黒澤 大
テクニカルスタッフT
鷲頭 知花
テクニカルスタッフT
戸崎 麻子
テクニカルスタッフU
依田 智子
テクニカルスタッフU
山本 以津子
テクニカルスタッフU
谷口 晴美
アシスタント
高橋 良輔
客員主管研究員
小山 文隆
客員研究員
櫻井 隆
客員研究員
古川 良明
客員研究員
伊藤 日加瑠
客員研究員
Nihar Ranjan JANA
客員研究員
宮本 潔子
人材派遣