構造神経病理研究チーム
神神経変性疾患の発症機序は未だ十分解明されているとはいえません。遺伝学的手法を用いて遺伝性神経変性疾患の多くの病因遺伝子が同定され、その多くの疾患で病因遺伝子産物が神経細胞に蓄積していることがわかってきました。ハンチントン病や遺伝性脊髄小脳変性症では伸長したポリグルタミン鎖が核内に沈着しています。我々はこのような突然変異がそのホスト蛋白の不安定化を引き起こし、沈着し、神経細胞変性を引き起こす過程を細胞生物学的、構造生物学的解析することにより、これらの疾患の発症を予防する因子・化合物を探索しています。シャペロンやユビキチン・プロテアソーム系は異常タンパクのフォールディング、分解に関わる重要な因子であり、これらを制御することによる発症予防の可能性があります。このような蛋白のフォールディング異常による疾患の解明、発症予防が本研究チームの目標です。2012年度は以下の点について報告しました。1)p62S403のリン酸化が選択的オートファジーの制御因子であり、このリン酸化により異常伸長ポリグルタミンのクリアランスが増強することを示しました。2)TDP-43,タウの凝集機構に関していくつかの新たなメカニズムを報告しました。
- ポリグルタミン病病態解析
- ポリグルタミン病における治療法の開発
- 2011年07月01日
- 2つの「死の刻印」を距離で識別
プロテアソームは分解標的蛋白質を2種類の方法で認識している
- 2008年07月18日
- ハンチントン病治療への道
ハンチントン病の発症には熱ショックタンパク質を制御する転写因子が関与する
- Matsumoto, G., Wada, K., Okuno, M., Kurosawa, M. & Nukina, N.:
" Serine 403 phosphorylation of p62/SQSTM1 regulates selective autophagic clearance of ubiquitinated proteins."
Mol. Cell 44, 279-289 (2011). - Kino, Y., Washizu, C., Aquilanti, E., Okuno, M., Kurosawa, M., Yamada, M., Doi, H. & Nukina, N.:
" Intracellular localization and splicing regulation of FUS/TLS are variably affected by amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations."
Nucleic Acids Res. 39, 2781-2798 (2011). - Bauer, P.O., Goswami, A., Wong, H.K., Okuno, M., Kurosawa, M., Yamada, M., Miyazaki, H., Matsumoto, G., Kino, Y., Nagai, Y. & Nukina, N.:
" Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein."
Nat. Biotechnol. 28, 256-263 (2010). - Furukawa, Y., Kaneko, K., Matsumoto, G., Kurosawa, M. & Nukina, N.:
" Cross-seeding fibrillation of Q/N-rich proteins offers new pathomechanism of polyglutamine diseases."
J. Neurosci. 29, 5153-5162 (2009). - Sakurai, T., Kaneko, K., Okuno, M., Wada, K., Kashiyama, T., Shimizu, H., Akagi, T., Hashikawa, T. and Nukina, N.:
" Membrane microdomain switching: a regulatory mechanism of amyloid precursor protein processing."
J. Cell Biol. 183, 339-352 (2008). - Wong, H.K., Bauer, P.O., Kurosawa, M., Goswami, A., Washizu, C., Machida, Y., Tosaki, A., Yamada, M., Knopfel, T., Nakamura, T. and Nukina, N.:
" Blocking acid-sensing ion channel 1 alleviates Huntington's disease pathology via an ubiquitin-proteasome system-dependent mechanism."
Hum. Mol. Genet. 17, 3223-3235 (2008). - Yamanaka, T., Miyazaki, H., Oyama, F., Kurosawa, M., Washizu, C., Doi, H. and Nukina, N.:
" Mutant Huntingtin reduces HSP70 expression through the sequestration of NF-Y transcription factor."
EMBO J. 27, 827-839 (2008). - Doi, H., Okamura, K., Bauer, P.O., Furukawa, Y., Shimizu, H., Kurosawa, M., Machida, Y., Miyazaki, H., Mitsui, K., Kuroiwa, Y. and Nukina, N.:
" RNA-binding protein TLS is a major nuclear aggregate-interacting protein in huntingtin exon 1 with expanded polyglutamine-expressing cells."
J. Biol. Chem. 283, 6489-6500 (2008). - Tanaka, M., Machida, Y., Niu, S., Ikeda, T., Jana, N-R., Doi, H., Kurosawa, M., Nekooki, M., and Nukina, N.:
" Trehalose effectively alleviates polyglutamine-mediated pathology in a transgenic mouse model of Huntington's disease"
Nat. Med. 10, 148-154 (2004). - Jana, N-R., Zemskov, E-A., Wang, G. and Nukina, N.:
" Altered proteasomal function due to the expression of polyglutamine-expanded truncated N-terminal huntingtin induces apoptosis by caspase activation through mitochondrial cytochrome c release"
Hum. Mol. Genet. 10, 1049-1059 (2001).
主宰者
- 貫名 信行
- チームリーダー
メンバー
- 山中 智行
- 研究員
- 紀 嘉浩
- 研究員
- 松本 弦
- 研究員
- 宮崎 晴子
- 研究員
- 黒澤 みず樹
- テクニカルスタッフT
- 黒澤 大
- テクニカルスタッフT
- 鷲頭 知花
- テクニカルスタッフT
- 戸崎 麻子
- テクニカルスタッフU
- 依田 智子
- テクニカルスタッフU
- 山本 以津子
- テクニカルスタッフU
- 谷口 晴美
- アシスタント
- 高橋 良輔
- 客員主管研究員
- 小山 文隆
- 客員研究員
- 櫻井 隆
- 客員研究員
- 古川 良明
- 客員研究員
- 伊藤 日加瑠
- 客員研究員
- Nihar Ranjan JANA
- 客員研究員
- 宮本 潔子
- 人材派遣


