神経蛋白制御研究チーム
チームリーダー
西道 隆臣 (Ph.D.)
生体内において、個々のタンパク質は固有の寿命を有します。短いものは数分以内にターンオーバーする一方で、長いものは数百時間も存在し続けます。この選択的なタンパク質寿命決定機構を解明することは現代生命科学の長年の課題であり、多くの研究者が取り組んできています。しかしながら、これまでにわかってきたことは、血漿といった限られた部位でのタンパク質代謝や一般的な意味での細胞内タンパク質分解に関する部分的な知見に限られるのが現状です。ましてや、脳内において、どのような機構でタンパク質の寿命が決定されるかは、全く不明といえます。当研究チームは、この新しい課題を開拓すべく、新しい動物実験モデル系を作成する一方で、生化学・分子生物学・細胞／発生工学の手法を駆使した解析を行う計画です。脳内におけるタンパク質代謝が、他の臓器にまして重要であることは、様々な神経疾患の研究から明らかになりつつあります。たとえば、アルツハイマー病・プリオン病・ポリグルタミン病の発症には、それぞれ、βアミロイドペプチド・プリオンタンパク質・ポリグルタミンペプチドの蓄積が深く関っています。これは、多くの神経細胞が分裂後細胞であるために、その機能と生存を維持するために、タンパク質代謝によるタンパク質品質管理機構に強く依存していることを示しています。さらに、脳のタンパク代謝系を知ることによってこれらの病気（あるいはより広く脳の老化）を克服することが出来る可能性のあることを意味しています。本研究では、脳内におけるタンパク質の寿命を決定する機構の解明を通じて、神経変性疾患および脳老化の診断・予防・治療のための基礎的知見を得ることを目的とします。特に、孤発性アルツハイマー病を脳老化の一般的終末像として位置づけ、βアミロイド代謝系の解明を中心的課題とします。さらに、マウス脳専用の高磁場MRIを導入し(in vivo) アミロイドイメージングにも着手しました。また、新たな課題として、神経変性に至るカスケードの比較的下流に位置するカルパインやカスパーゼの作用についても検討します。
- 脳内におけるアミロイド分解システムの解析
- ヒト脳老化動物モデルの作成
- 脳老化に伴う病理変化における細胞内プロテアーゼの役割の解析
- Saito, T., Suemoto, T., Brouwers, N., Sleegers, K., Funamoto, S., Mihira, M., Matsuba, Y., Yamada, K., Nilsson, P., Takano, J., Nishimura, M., Iwata, N., Van Broeckhoven, C., Ihara, Y., Saido, T.C.
" Potent amyloidogenicity and pathogenicity of Aβ43."
Nat. Neurosci.,14, 1023-1032 (2011). - Takano, J., Mihira, N., Fujioka, R., Hosoki, E., Chishti, A.H., Saido, T.C.
" Vital role of the calpain-calpastatin system for placental integrity-dependent embryonic survival."
Mol. Cell Biol., 31, 4097-4106 (2011). - Higuchi, M., Iwata, N., Matsuba, Y., Takano, J., Suemoto, T., Maeda, J., Ji, B., Ono, M., Staufenbiel, M., Suhara, T., Saido, T.C.
" Mechanistic involvement of the calpain-calpastatin system in Alzheimer neuropathology."
FASEB J., in press. - Nilsson, P., Iwata, N., Muramatsu, S-I., Tjernberg, L.O., Winblad, B., Saido T.C.
" Gene therapy in Alzheimer's disease -potential for disease modification."
J. Cell Mol. Med.14, 714-757(2010) - Huang, S.M., Mouri, A., Kokubo, H., Nakajima, R., Suemoto, T., Higuchi, M., Staufenbiel, M., Noda, Y., Yamagushi, H., Nabeshima, T., Saido, T.C., Iwata, N.
" Neprilysin-sensitive synapse-associated amyloid b peptide oligomers impair neurornal plasticity and cognitive function."
J. Biol. Chem.,281, 17941-17951(2006). - Higuchi, M., Iwata, N., Matsuba, Y., Sato, K., Sasamoto, K., and Saido, T.C.
" 19F- and 1H-MRI detection of amyloid-βpeptide in vivo."
Nature Neurosci., 8, 527-533 (2005). - Saito, T., Iwata, N., Tsubuki, S., Takaki, Y., Takano, J., Huang, S.-H., Suemoto, T., Higuchi, M., and Saido, T.C.
" Somatostatin regulates brain amyloid β peptide, Aβ42, through modulation of proteolytic degradation."
Nature Med., 11, 434-439 (2005). - Tsubuki, S., Takaki, Y., and Saido, T.C.:
" Dutch, Flemish, Italian, and Arctic mutations of APP and resistance of Aβ to physiologically relevant proteolytic degradation."
Lancet, 361, 1957-1958 (2003). - Iwata, N., Tsubuki, S., Takaki, Y., Shirotani, K., Lu, B., Gerard, N.P., Gerard, C., Hama, E., Lee, H.-J., and Saido, T. C.
" Metabolic regulation of brain Aβ by neprilysin."
Science, 292, 1550-1552 (2001). - Iwata, N., Tsubuki, S., Takaki, Y., Watanabe, K., Sekiguchi, M., Hosoki, E., Kawashima-Morishima, M., Lee, H.-J., Hama, E., Sekine-Aizawa, Y., and Saido, T. C.
" Identification of the major Aβ1-42-degrading catabolic pathway in brain parenchyma: Suppression leads to biochemical and pathological deposition"
Nature Med., 6, 143-151 (2000).
主宰者
- 西道 隆臣
- チームリーダー
メンバー
- 齊藤 貴志
- 副チームリーダー
- 高野 二郎
- 研究員
- Per NILSSON
- 研究員
- 佐藤 亘
- 研究員
- 垣矢 直雅
- 研究員
- 一色 隼人
- 研究員
- 橋本 翔子
- 研究員
- 津吹 聡
- 専門職研究員
- 永田 健一
- 訪問研究員
- 松葉 由紀夫
- テクニカルスタッフⅠ
- 藤岡 亮
- テクニカルスタッフⅠ
- 関元 みさき
- テクニカルスタッフⅠ
- 高野 恵美
- テクニカルスタッフⅠ
- 渡辺 由紀子
- テクニカルスタッフⅠ
- 三平 尚美
- テクニカルスタッフⅡ
- 西村 正樹
- 客員研究員
- 樋口 真人
- 客員研究員
- 宮武 正
- 客員研究員
- 浅井 将
- 客員研究員
- 今川 正樹
- 客員研究員
- 横田 正幸
- 客員研究員
- 江藤 亜紀子
- 客員研究員
- 荒井 啓行
- 客員研究員
- 丸山 将浩
- 客員研究員
- 大野 京子
- 客員研究員
- 岩田 修永
- 客員研究員
- 丸山 敬
- 客員研究員
- 岩田 かおり
- 客員技師
- 藤田 美枝子
- 一般事務パートタイマー