神経細胞にたまった異常タンパク質を分解する新たな制御機構を解明

アルツハイマー病やパーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病など、認知症や運動機能障害を引き起こす神経変性疾患に共通する特徴は、神経細胞内に異常タンパク質が蓄積することです。細胞には異常タンパク質を分解するシステムが備わっていますが、これらのシステムを制御する仕組みは、まだ分かっていません。

脳科学総合研究センター構造神経病理研究チームは、異常タンパク質の分解に関わる「p62タンパク質」に注目、制御メカニズムの解明に挑みました。その結果、p62のアミノ酸配列の403番目にあるセリン（S403）がリン酸化されることでオートファジーという分解システムに運ばれるタンパク質と強く結合することを発見しました。その複合体は「セクエストソーム」という顆粒構造体を形成し、選択的オートファジーによって分解されるという新たなメカニズムを明らかにしました。実際に、ハンチントン病のモデル細胞で分解されずに蓄積してしまう毒性のある異常ハンチンチンタンパク質（ハンチントン病の原因タンパク質）が、p62のリン酸化を促進させることで顕著に減少することが確認できました。

p62のリン酸化を進めて選択的オートファジーを促進できれば、効果的に異常タンパク質を分解して疾患の治療につなげることが可能になります。また、S403リン酸化を特異的に促進する薬剤への展開も期待できます。