• 活性化した形質細胞様樹状細胞のみに発現する分子PDC-TREMを発見
• �T型インターフェロンの産生をPDC-TREMが増強
• PDC-TREMタンパク質が抗ウイルス薬や自己免疫疾患治療薬の新しいターゲットに

1.

背景

近年、鳥インフルエンザ（H5N1）が鳥から人に感染する事例が数多く報告されています。同時に、この鳥のインフルエンザウイルスが変異し、新型インフルエンザとなって猛威を振るう可能性も危惧されています。新型インフルエンザは、人類のほとんどが免疫を持っていないために、容易に人から人へ感染する恐ろしい威力を持ち、世界的な大流行（パンデミック）を引き起こす元凶となるとされ、大きな健康被害とそれに伴う社会的影響が懸念されています。インフルエンザをはじめとする種々のウイルスには、大きく分けてDNAウイルスとRNAウイルスとがあります。ウイルスに対する生体防御反応の発動には、これらウイルス由来の核酸（DNA、RNA）を認識する受容体があり、その代表的なものとしてToll様受容体が知られています。また、�T型インターフェロンというサイトカイン※4が、ウイルスの増殖を抑制する働きを有しており、ウイルスに対する生体防御反応の中心的な役割を担います。この�T型インターフェロンを大量かつ迅速に産生できる細胞が形質細胞様樹状細胞です。これまでに、形質細胞様樹状細胞がToll様受容体を介して大量の�T型インターフェロンを産生することが知られていました。しかし、どのようにして、なぜ、大量に産生できるのか、という具体的なメカニズムは明らかとなっていませんでした。 　PDC-TREMは、形質細胞様樹状細胞がToll様受容体によって活性化されたときにのみ細胞膜上に発現する分子（図1）で、他の免疫担当細胞では発現が見られません。そこで、研究チームは、PDC-TREMに注目し、形質細胞様樹状細胞における機能を解析しました。

2.

研究手法と成果

PDC-TREMの生理的な機能を調べるため、まず、PDC-TREMを特異的に認識するモノクローナル抗体※5を作製しました。この特異的モノクローナル抗体を用いて、形質細胞様樹状細胞におけるPDC-TREMの機能を調べました。その結果、PDC-TREMの機能を抑制できるモノクローナル抗体を加えると、�T型IFNの産生が顕著に（1/10程度）抑制されることが明らかとなりました（図2）。この結果は、Toll様受容体を介して活性化した形質細胞様樹状細胞からの�T型インターフェロンの産生を、PDC-TREMが増幅することを示しています。 　次に、PDC-TREMが認識する分子の同定を行いました。その結果、PDC-TREMは、同じ細胞膜上のPlxnA1という分子と会合していることがわかりました。そこで、PlxnA1のリガンド※6として知られるSema6Dで形質細胞様樹状細胞を刺激したところ、PDC-TREMを介して、�T型インターフェロンの産生が増強していました（図3）。 　以上のことから、形質細胞様樹状細胞からの�T型インターフェロン産生増幅には、PDC-TREMタンパク質が必須であることが明らかとなりました。ウイルスが生体内に侵入すると、これをToll様受容体が検知し、形質細胞様樹状細胞が防御反応を発動、さらに信号を受けたPDC-TREMによりI型インターフェロンの産生を増強する、という2段構えで生体防御反応を担うメカニズムを、新たに見いだしました（図4）。

3.	今後の期待
	形質細胞様樹状細胞からの�T型インターフェロン産生は、例えばC型肝炎など、ウイルス感染に対する生体防御反応において重要です。今回、この産生メカニズムが明らかとなったことで、抗ウイルス反応を人為的にさらに増強することが可能となり、社会的要請の高い感染症の克服に貢献する研究開発への応用が期待されます。また、膠原病やクローン病のように、免疫システムのバランスの破綻から引き起こされる�T型インターフェロン産生調節異常が、疾患発症の引き金の1つになると考えられている自己免疫疾患についても治療応用が期待されます。

<補足説明>

※1	�T型インターフェロン
	免疫細胞間の情報伝達およびウイルス感染に対する防御に関与する活性分子。I型とII型に分けられる。I型インターフェロンはIFNα、βからなり、主に抗ウイルス作用を発揮する。II型インターフェロンはIFNγとも呼ばれ、T細胞分化、マクロファージ活性化を示し、抗ウイルス、抗細菌作用を発揮する。
※2	PDC-TREM
	形質細胞様樹状細胞がToll様受容体を介して活性化されたときに発現する新規細胞表面膜分子。形質細胞様樹状細胞における�T型インターフェロンの産生調節に関わる、世界に先駆けて同定された分子。
※3	形質細胞様樹状細胞
	樹状細胞は細胞性免疫に橋渡しする抗原提示細胞で、現在の知見で大きく骨髄系樹状細胞と形質細胞様樹状細胞に分類されている。形質細胞様樹状細胞はウイルス遺伝子の1本鎖RNA、2本鎖RNA 、DNAなどウイルスの持つ抗原性発現物質を認識してI型インターフェロンを大量かつ迅速に産生する能力を有する。
※4	サイトカイン
	細胞同士の情報伝達に関わる様々な生理活性を持つタンパク質の総称。
※5	モノクローナル抗体
	単一の抗体産生細胞に由来するクローンから得られた抗体（免疫グロブリン）分子。通常の抗体（ポリクローナル抗体）は抗原で免疫した動物の血清から調製するために、いろいろな抗体分子種の混合物となるが、モノクローナル抗体では免疫グロブリン分子種自体が均一である。モノクローナル抗体では、1つのエピトープに対する単一の分子種となるため、抗原特異性が全く同一の抗体となる。
※6	リガンド
	特定の受容体に特異的に結合する物質のこと。リガンドが対象物質と結合する部位は決まっており、選択的または特異的に高い親和性を発揮する。例えば、酵素タンパク質とその基質、ホルモンや神経伝達物質などのシグナル物質とその受容体など。

図1　Toll様受容体によって活性化された形質細胞様樹状細胞の様子

PDC-TREMは活性化した形質細胞様樹状細胞特異的に発現する。Toll様受容体刺激物質CpG-Aの作用により、PDC-TREMの発現上昇が見られる。

図2　PDC-TREM特異的モノクローナル抗体による �T型インターフェロンの産生抑制

Toll様受容体刺激物質CpG-Aの作用により形質細胞様樹状細胞から産生される�T型インターフェロンは、PDC-TREMに対する特異的モノクローナル抗体を作用させることにより、抑制することができる。

図3　PDC-TREMリガンドによる�T型インターフェロンの産生増強

Toll様受容体刺激物質CpG-Aの作用により形質細胞様樹状細胞から産生される�T型インターフェロンは、PDC-TREMと会合するPlxnA1に対するリガンドを作用させることにより、増強することができる。

図4 形質細胞様樹状細胞におけるPDC-TREMによる �T型インターフェロン産生増強メカニズム