1.

背　景

脳外科手術の際、代用硬膜として延伸ポリテトラフルオロエチレン (ePTFE) が広く使用されています。ePTFEはポリテトラフルオロエチレン（PTFE）を延伸加工したもので、その分子構造はフッ素原子が炭素原子鎖を均一に覆って保護する形になっているため、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン等と違い、生体内で化学的に非常に安定であり、また組織との反応性がきわめて低いという特色を有します。そのため、人工血管・人工心膜・人工腹膜・歯周組織再生誘導法における遮へい膜等、生体材料として広く使用されています。 　しかし、人工硬膜として使用した場合，生体反応性の低さは，その長所であるとともに、ePTFEと周辺組織の間や縫合時の針穴から髄液漏が生じるという欠点となります。このような髄液漏を防止するため、縫合糸や縫合方法が工夫されフィブリン糊が使用されていますが、確実に予防することは難しいのが現状です。理研は東京女子医科大学との共同研究でイオンビーム照射しフィブリン糊接着性、組織適合性を大幅に改善することに成功し、臨床使用に至りました。

2.

研究手法と成果

研究チームは、高分子材料にイオンビームを照射することによって，高分子表面を改質し，抗血栓性，細胞接着性などの性質を制御することができ，生体材料への応用が可能であることを報告してきました。人工硬膜(ePTFE)に関しても、イオンビーム照射でePTFEが細胞接着性を取得することを見いだし(図1)、今回，硬膜との接着性を有しかつ脳実質との癒着を引き起こさない，人工硬膜として理想的な性質を得るためのイオンビーム照射条件を検討しました。 　ePTFE人工硬膜に対して，理研200 kVイオン注入装置でイオンビーム照射を行いました。イオン種は4種の希ガスで1価正イオン4He+，20Ne+，40Ar+，84Kr+。加速エネルギーは150keV、照射量は1×1014，5×1014，1×1015 ions/cm2の三種を選択しました。 　各種イオンビーム照射ePTFEと硬膜との接着・密閉効果を分析するため，ウサギ硬膜欠損部へ試料の埋め込み実験を行ったところ、すべてのイオンビーム照射試料はフィブリン糊を塗布した直後からフィブリン糊を介して生体硬膜および頭蓋骨と確実に接着しました。Ar+ 5×1014 〜1×1015 ions/cm2，Kr+ 1×1014 〜1×1015 ions/cm2照射ePTFEは特に強固に接着し，接着後は用手的に力を加えても引き剥がすことは出来ないほど強固なものでした。また術中髄液漏はフィブリン糊によって抑えられました。 　ePTFEと硬膜との接着状態および硬膜の再生状態を観察するため、ウサギへの1ヶ月間留置後の修復状態を未照射ePTFEと各種イオンビーム照射ePTFEの間で比較しました。未照射ePTFEでは髄液漏が発生しており、図2に示しますようにePTFEの両面ともに皮下結合組織の接着はなく、炎症反応を伴い、硬膜の再生もほとんど見られませんでした。一方、すべてのイオンビーム照射ePTFEでは、1ヵ月後再開頭時に髄液漏は認められませんでした。ePTFEのイオンビーム未照射面には組織は接着していませんでしたが、イオンビーム照射面では硬膜あるいは再生した硬膜と強く接着していました(図3)。 　これらフィブリン糊、細胞、組織の接着性の向上は赤外分光分析、走査型電子顕微鏡による分析により、基本的にはイオンビーム照射によりePTFEの結合は切断され、原子再配列が生じてカルボニル基(>C=O)などの新たな結合の生成により親和性が高まり、かつ表面形状としての多孔性がイオンビーム照射による照射損傷（分子の結合切断）により大きくなり（図4）、入り込んだフィブリン糊のアンカー効果が高まることによると考えられます。 　これらのイオンビーム照射条件で最適な条件（Ar+イオン、加速エネルギー150 keV, 照射量5×1014 ions/cm2）にて作成した試料を東京女子医科大学脳神経外科にて同大学の医学倫理委員会の承認を得た後、経鼻的下垂体腫瘍摘出手術中に髄液漏を伴った20症例に対して使用したところ、1例は髄液漏を再発しましたが19例では術後髄液漏を防ぐことができました。

3.

今後の展開

今回の成果は新規人工硬膜としての有用性についてのものですが、フィブリン糊接着性、組織適合性を有するePTFEは様々な状況で使用可能です。たとえば脳動脈瘤の治療法は開頭手術による動脈瘤ネック部分のクリッピング、または脱着型コイルを用いた血管内治療による動脈瘤部の血栓形成による方法が一般的です。しかし、ネックを有さない脳動脈瘤や動脈瘤そのものから血管の分岐が出ている場合等、クリッピングが不可能な場合や部分的なクリッピングしかできない場合があります。その際には、延伸ポリテトラフルオロエチレンシート、ガーゼ、筋膜などによる動脈瘤のラッピング後、フィブリン糊と呼ばれる生体組織接着剤による固定が行われますが、現時点でこれらの材料を用いた動脈瘤破裂防止効果は不完全です。この治療に今回のイオンビーム照射したePTFEを用いることによって組織との接着性が良好であるため強力な動脈瘤破裂防止効果が期待されます。

<補足説明>

※1	硬膜および人工硬膜
	頭蓋骨内にあって脳実質を保護する三層の膜（軟膜，クモ膜，硬膜）のうち、硬膜は最も硬く、三層の中で最外層に存在し、頭蓋骨の内側骨膜でもある。 現在，自己筋膜以外に硬膜補填材料として使用可能な素材は、厚生労働省が認可しているePTFE(expanded polytetra-fluoroethylene)のみである。高分子材料であるePTFEは生体に対して接着性が乏しい。この性質は脳と癒着を生じないという面では優れている。また収縮性に乏しいため針穴から髄液が漏出してしまい特殊な縫合糸を使用して縫合を行う必要がある。さらに生体接着性がないため縫合面の隙間からも髄液漏が生じる可能性が高い。
※2	フィブリン糊
	血液の凝固は、血小板が集まり血液凝固因子が次々に連鎖反応して、ノリ状に固まることで終わる。このノリ状に固まるのは、フィブリノゲンがトロンビンの作用によりフィブリンに変換されることによるもので、このノリ状のフィブリンを生理的な接着剤として利用するのがフィブリン糊製剤である。各種の手術の際に使用され、肺から空気が漏れ出す場合や、脳硬膜縫合部から髄液が漏れ出す場合の、組織の接着・閉鎖などを目的に使用される。
※3	イオンビーム照射技術
	表面・表層加工技術は新しい優れた機能や複合機能を持つ表面表層を形成する手法として発達してきた。この技術には母材の性質を変化させずに母材表層のみを改変する方法と表面上に新しい層を形成する方法とがある。イオン注入法（イオンビーム照射技術）は前者にあたり、添加効果を目的にした例ではすでにシリコンへの不純物添加法として確立された技術である。
※4	下垂体腫瘍
	下垂体腺腫とは、ホルモンの中枢である脳下垂体に発生した腫瘍である。脳下垂体は鼻の付け根の奥のトルコ鞍という頭蓋骨のポケットのようなところにある。脳腫瘍の約15％がこの腫瘍でありそれほど稀な病気ではありません。この病気の原因は不明であるが、子孫に遺伝する病気ではない。