Press Release

　　理化学研究所
平成13年 5月21日

孤発性アルツハイマー病の原因解明に大きく前進
−　分解酵素の低下がアミロイド蓄積を促進することを実証　−

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　理化学研究所（小林俊一理事長）は、ハーバード大学と共同で、全アルツハイマー病の９割以上を占める“孤発性アルツハイマー病”の原因解明に大きく貢献する成果を挙げました。理研脳科学総合研究センター（伊藤正男所長）神経蛋白制御研究チームの西道隆臣チームリーダーらの研究グループによる研究成果です。
　本研究では、アルツハイマー病の原因物質であるβアミロイドを分解する酵素としてネプリライシンを同定し、遺伝子改変動物（ネプリライシンノックアウトマウス）を用いて、分解酵素の活性低下が脳内のβアミロイドレベルを上昇させることを実証しました。これは、老化にともなって脳内の分解酵素活性が低下することによってβアミロイドが蓄積し、アルツハイマー病を引き起こす可能性があることを強く示唆するものです。さらに、本研究では、アルツハイマー病の新たな原因遺伝子の存在も予測しました。
　本研究成果は、世界のアルツハイマー病研究の流れを変えるほどの重要な意味を持っており、米国の科学雑誌「Science」５月２５日号で発表されます。

１．背景

　脳内におけるβアミロイドの蓄積は、アルツハイマー病にいたる病理学的なカスケード※の引き金を引くと考えられています。この蓄積は、加齢にともなって加速することが知られていますが、その機構は分かっていません。この蓄積を抑制することができれば、アルツハイマー病を予防し、多くの人間の尊厳を守ることができると考えられています。
　このβアミロイドは、病気の原因である一方で生理的存在でもあります。すなわち、定常的に体内で合成・分泌されており、正常状態では速やかに分解されて蓄積されないと考えられています。この分解能力が老化にともない低下すれば、蓄積の原因となります。逆に、分解能力を増強すれば、蓄積を抑制し、老化の速度を減速することができます。しかしながら、分解のメカニズムについては未知の点が多く、病気との関連も分かっていません。
　アルツハイマー病は、優性遺伝する“家族性アルツハイマー病”と、そうではない“孤発性アルツハイマー病”の２つに分類されます。家族性アルツハイマー病の原因遺伝子として同定されたＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）とプレセニリン１、プレセニリン２は、全アルツハイマー病患者の０．１％程度しか説明することができません。一方、アルツハイマー病の大半を占める“孤発性アルツハイマー病”の原因は依然として不明でした。

２．研究手法

　理研脳科学研究センター・神経蛋白制御研究チームでは、特定のβアミロイド分解酵素の存在を予測し、その遺伝子を改変した動物（ノックアウトマウス）を用いて実験を進めました。
　脳内のβアミロイド分解については、２つの方法で調べました。１つは、放射性標識したβアミロイドペプチド（Ａβ）を脳内に投与し、その分解過程を高速液体クロマトグラフィーで調べる方法です（図３〜５）。もう一つは、非常に感度の高い酵素抗体法（武田薬品工業より供与）を用いて、内在性のＡβ存在量を測定する方法です（図６、７、９）。ネプリライシンがＡβの分解を担っているならば、遺伝子ノックアウト動物では、この二つの方法において分解の抑制が観測されると考えられます。

３．研究成果　

実験の結果、以下のことが分かりました。

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放射性標識Ａβの分解が、ネプリライシンノックアウトで顕著に減速していました。ネプリライシンが主要なＡβ分解酵素であることを示しています。

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ネプリライシンノックアウトマウスにおいて、内在性Ａβの量が約２倍に上昇していました。ネプリライシンが内在性Ａβの分解を担うことを示しています。

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ネプリライシン遺伝子が半分だけ欠損しているヘテロのノックアウトマウスにおいても分解の抑制が見られました。分解の抑制は、ネプリライシンの遺伝子量に逆相関しています。これは、脳内のネプリライシン活性が部分的に低下するだけで、Ａβの量が増加し、蓄積が促進されることを意味しています。

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ネプリライシンノックアウトマウスの脳内におけるＡβ含量は、海馬でもっとも高く、小脳でもっとも低いという結果が得られました。これは、アルツハイマー病の病理像とよく相関します。さらに、McGeerら（University of British Columbia〔加〕）が本研究グループの成果に基づいて、アルツハイマー病患者の脳においけるネプリライシンの発現を検討したところ、特に海馬で発現が低下していることを見いだした報告ともよく一致しています。


　これらのことから、分解酵素の低下がアミロイド蓄積の原因となり、分解活性を上昇させることによって蓄積を抑制できることを始めて実験的に実証しました。

　

4．今後への期待　

　本研究により老化にともなう脳内のネプリライシンの活性あるいは発現の低下がβアミロイドの量を上昇させ、アルツハイマー病を引き起こす可能性があることが強く示唆されました。このことから、今後、以下のような発展が期待されます。

��.新たな遺伝的危険因子の予測

ネプリライシンの遺伝子発現は、組織特異的に制御されています。神経細胞は、タイプ１のｍＲＮＡを発現していますので、この発現制御に関わる遺伝子領域における変異や、多型はアルツハイマー病の発症リスクに影響を与えると推測されます。

��.危険因子の同定と除去による予防

ネプリライシンの発現や活性を低下させるものは危険因子となりえます。これらを同定し、除去することによって発症のリスクを抑えることができます。

��.活性あるいは発現の制御による発症の抑制

遺伝子治療あるいは遺伝子転写制御によって、脳内のネプリライシンの発現を選択的に上昇させることができれば、孤発性アルツハイマー病だけでなく、家族性アルツハイマー病の発症を抑制することができると期待されます。

��. 発症全診断

脳の老化に伴ってネプリライシンの発現が低下するならば、その存在量を定量する事によって各個人の発症リスクを事前に予測することができます。
　


（問い合わせ先）　　　　

理化学研究所

脳科学総合研究センター　神経蛋白制御研究チーム
チームリーダー　　　　　　西道　隆臣
TEL：048-467-9715 　FAX：048-467-9716
e-mail：saido@brain.postman.riken.go.jp

脳科学総合研究センター　
脳科学研究推進部　　　　　田中　朗彦
TEL：048-467-9596 　FAX：048-462-4914

（報道担当）

広報室　　　 　　　　　　　嶋田　庸嗣
TEL:048-467-9272　　 FAX：048-462-4715
　

　


補足説明
　

※　カスケード

アルツハイマー病は、アミロイド蓄積から始まり、細胞内タンパクの蓄積や炎症反応、そして、神経細胞の機能不全や変性といった複雑な経路を経て、痴呆発症へいたると考えられる。この経路全体をアルツハイマー病のカスケードと称す（参考図参照）。