| Press Release | 大阪大学 理化学研究所 平成１１年６月１７日 |
| 紫外線による遺伝子の損傷を乗り越えて複製する新しいDNAポリメラーゼを発見 |
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生命が正常に営まれるためには、遺伝子DNAの情報は安定に維持されなければなりません。しかし紫外線を始めとする様々な外的な要因、さらには細胞内の代謝の過程で生じる活性酸素などの内的な要因によって、DNAには絶えず損傷というべき変化が起きています。これらの損傷はDNAの複製や転写を阻害し、細胞死や突然変異をもたらします。また突然変異はDNA複製のときのエラーによっても生じ、老化、がん化、遺伝病発症の原因となっています。 ヒトを含めた地球上の全ての生物は、こうした状況を回避するために、DNAの損傷を修復する様々な機構を進化の過程で獲得してきました。DNA損傷の修復機構が如何に重要かということは、修復酵素系が欠損したヒト遺伝病において、早期老化、種々の神経症状、発育遅滞、高発がん性、免疫異常などの重篤な病態がもたらされるという事実に如実に顕されています。このようなヒト遺伝病で最も有名なのが色素性乾皮症(XP)です。XPは、欧米では25万人に1人、日本では4万人に1人の割合で発症する常染色体性劣性遺伝疾患です。幼年期より露光部に皮膚がんの発生がみられ、種々の精神神経症状を示します。 XPには８つのタイプがあり、それぞれが異なる遺伝子の変異によることが知られています。そのうちXP-AからXP-Gまでの７つのタイプの患者では、いずれもヌクレオチド除去修復(NER)と呼ばれるDNA修復機構に問題があることがわかっていました。ヌクレオチド除去修復（NER）とは、DNAから損傷を含む部分を取り除いて、反対側の正常なDNAを鋳型にして埋めるシステムです。ところが第８番目のXPバリアントと呼ばれる患者では、このNERのプロセスは正常であるにもかかわらず、他の７つのタイプと臨床上はほとんど同じ症状を示す、ということで、その原因は長年の疑問でした。 今回、大阪大学・細胞生体工学センターの益谷央豪助手、花岡文雄教授（理化学研究所・細胞生理学研究室・主任研究員兼務）らの共同研究チームは、DNAの修復機能が正常な細胞を使用して、XPバリアントで欠損しているタンパク質（XPV）を精製し、その遺伝子をクローニングすることに成功しました。 その結果、
以上のことから、このXPV遺伝子がこれまで謎であったXPバリアントの原因遺伝子であり、また、この遺伝子によって産生されるXPVタンパク質は、紫外線による遺伝子の障害を乗り越えて複製をする新しいDNAポリメラーゼであることが明らかとなりました。
DNA上の損傷は、時間があればNERなどの修復系によって損傷を修復することが出来ます。しかし修復しないうちに複製の順番が来てしまうことも当然あります。そのようなときに、ここで見出された「忠実な損傷乗り越え複製」が威力を発揮します。 現在、DNAの損傷していない部分の複製には従来知られていたDNAポリメラーゼが関わっていることが分かっています。一方、XPVポリメラーゼのような損傷乗り越え型ポリメラーゼは損傷部分の複製のみに関わっていると考えられます。今後、損傷していない部分の複製に関わるポリメラーゼと、損傷乗り越え型ポリメラーゼがどのように切り替わるのか、そして、損傷を乗り越えてしまった後に再びもとのポリメラーゼにどのようにして切り替わるのか、という問題を解決しなければなりません。さらには、損傷があるのに、何故このポリメラーゼは正しい相補塩基を選ぶことが出来るのか、という問題は遺伝子の複製のメカニズムとして非常に面白い点で、X線結晶構造解析なども含め、追求していく価値があります。またこのような酵素を多量に発現させてやれば、細胞は突然変異を起こしにくくなることも予想され、興味は尽きません。 本発見によって、皮膚がん等のがんの発症メカニズムの究明が進み、がんの予防に役立つことが期待されます。
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