研究最前線
ガンマ線バーストの正体に迫る
脂質から細胞の機能メカニズムを解明する

SPOT NEWS
細胞のカルシウム振動を引き起こすIP₃受容体の3次元結晶構造を解明
遺伝子の機能解析を飛躍的に進める世界最大規模の遺伝子情報を公開
―遺伝子として認知されていなかった部分が転写されていることを実証―

TOPICS
平成15年度予算について
平成15年度の組織改編について
「第16回 理化学研究所と企業の懇親会」が開かれる
レスキューIDCがグッドデザイン賞を受賞
平成15年度一般公開のお知らせ

原酒
なぜ、研究所なのですか？
―Why a research institute?―

（上）HETE-2衛星 「ガンマ線バーストの正体に迫る」から （下）スフィンゴミエリンの細胞膜での動態 「脂質から細胞の機能メカニズムを解明する」から

ガンマ線バーストの正体に迫る

中央研究所
宇宙放射線研究室
主任研究員　牧島一夫

宇宙の1点から突然、強烈なガンマ線^※1がやってきて、数秒から数分で消えてしまう。これが、正体不明の天体現象ガンマ線バーストである。「私たちは、HETE（ヘティ）-2でガンマ線バーストの正体に迫ろうとしています」と宇宙放射線研究室を率いる牧島一夫主任研究員は語る。HETE-2（High Energy Transient Explorer：高エネルギートランジェント天体探査衛星・第2号機）は、理研が米仏との国際協力で開発し、2000年に打ち上げ、運用している衛星である。「これまで、ガンマ線バーストの発生から位置情報の配信まで数時間かかっていました。HETE-2は、それを最短10秒で行う。発生直後の様子を観測できるようになり、大きな成果を生み出しています」。正体不明の天体現象に挑むHETE-2の活躍を紹介しよう。

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正体不明の天体現象
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1967年7月2日、核実験を監視していた米国の衛星VELA（ベラ）は、突然強いガンマ線をとらえた。当時は米ソの冷戦時代であり、緊張が走ったに違いない。ところが、ガンマ線は地上ではなく、宇宙から来ていた。
　「これが、初めて観測されたガンマ線バーストです」と、牧島主任研究員は解説する。その後も何度か同じ現象が観測されたが、いつ、どこからやってくるか分からず、数秒、長くても2〜3分で消えてしまう。「ガンマ線は透過力が強い上に突発的なので、位置を決めるのは難しい。たとえ位置が分かって望遠鏡を向けても、天体らしいものは何も見えません。そのため“正体不明の天体現象”といわれるようになったのです」

脂質から細胞の機能メカニズムを解明する

フロンティア研究システム　生体超分子システム研究グループ
スフィンゴ脂質機能研究チーム
チームリーダー　小林俊秀

私たちの体を作る物質で、水、タンパク質の次に多いのが脂質である。脂質には、エネルギー源となる脂肪や、細胞膜などの生体膜の主成分であるリン脂質が含まれる。このリン脂質をはじめ脂質は数千種類にも上るが、人工的に膜を再現するなら、たった1種類の脂質でも可能である。では生体膜にはなぜ数千種類もの脂質が必要なのか？　「生体膜ではさまざまな種類の脂質が集まって、それぞれドメイン（領域）を作り、細胞の機能に重要な役割を果たしていることが分かってきました。しかし今まで脂質ドメインを直接見る方法がありませんでした」と語る小林俊秀チームリーダーらは、細胞膜においてスフィンゴ脂質が作る脂質ドメインである「脂質ラフト」を直接とらえることに初めて成功した。スフィンゴ脂質機能研究チームでは、生体膜を作る脂質の組成や動態を調べることにより、細胞のさまざまな機能メカニズムを解明しようとしている。

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細胞膜は液晶状態
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「細胞膜ができた時が生命が誕生した時だと言っても言い過ぎではないと思います」と小林チームリーダーは語る。自分と自分以外を分ける境界があること、すなわち細胞膜で囲まれていて内側と外側が仕切られていることが、少なくとも生命にとって必要な条件であるといえる。
　では、なぜ細胞膜は内側と外側を仕切ることができるのか？　細胞膜の主成分はリン脂質である。リン脂質など膜を作る脂質分子には、水になじむ親水性の頭部と水を避ける疎水性の尾部があって、2つの脂質分子が疎水性の尾部で向き合い、親水性の頭部を細胞の内側と外側に向ける形で二重膜を作る。このように親水性の層の間に疎水性の層を挟み込んだ脂質二重膜構造により、細胞膜は内側と外側を仕切ることができるのだ（図1）。
　しかし脂質二重膜は、細胞に必要な物や情報を取り入れたり、不要なものを外に出したりすることができない。物の輸送や情報伝達は、脂質二重膜に埋め込まれたタンパク質がつかさどっている。
　「1972年、米国のS. J. Singer（シンガー）とG. L. Nicolson（ニコルソン）が“流動モザイクモデル”を提唱して細胞膜の理解に大きな進歩をもたらしました。それまで細胞膜は固体で、動きがない静的なものだろうと考えられていたのですが、ここで初めて細胞膜はダイナミックであるという概念が提示されたのです」
　流動モザイクモデルは、脂質二重膜が固体（結晶）と液体の中間状態である液晶になっていて、そこに浮いているタンパク質が動き回ることができるという概念である（図2）。

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液晶に浮かぶ“いかだ”
脂質ラフト
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細胞膜に限らず、核や小胞体、ゴルジ体、ミトコンドリアなどの細胞小器官を包む膜など、あらゆる生体膜は脂質二重膜からなる。今までの研究によって、生体膜を形成する脂質の種類は数千にも上ることが分かっている。生体膜の脂質組成は生物によって異なり、同じ生物でも臓器ごとに違う。さらには同じ臓器でも細胞の種類ごとに異なり、同じ細胞でも細胞小器官ごとに違いがある。
　「ところが、たった1種類の脂質でも液晶状態の脂質二重膜を人工的に再現することができます。では、なぜ生体膜には数千種類もの脂質が必要なのか？　その答えの1つが、1988年にドイツのK. Simons（シモンズ）らが提唱した脂質ラフトです」
　Simonsらは、リン脂質の一種であるスフィンゴ脂質が、コレステロールとともに集まって細胞膜上でドメインを形成すると考えた。そしてこの脂質ドメインを「脂質ラフト」と名付けた（図3）。スフィンゴ脂質は100年以上前に脳で発見されたが、機能がよく分からないことからギリシャ神話に出てくる謎かけの怪物“スフィンクス”にちなんで「スフィンゴ」と命名された。
　「スフィンゴ脂質は互いに結合しやすいという性質があります（図4）。さらにコレステロールとも物性の相性が良く、スフィンゴ脂質があるところにコレステロールが寄っていきます。コレステロールが“のり”の役目をして、脂質ラフトの形成を促進すると考えられます。ラフトとは“いかだ”のことです。性質の似たタンパク質が集まって、脂質のいかだに乗っているというイメージです」
　脂質ラフトは生成・移動・消滅をダイナミックに繰り返していて、物の輸送や情報伝達に重要な役割を果たしていると考えられている。
　「物の輸送や情報伝達には、たくさんのタンパク質がかかわります。例えば、ある特定の情報伝達に関連するタンパク質が、細胞膜上にばらばらに散らばっているよりも、集まっていた方が効率的に情報を細胞内に伝えられます。関連するタンパク質が集まるための場所を提供しているのが、脂質ラフトだと考えられます」
　ある情報が来たときに、特定の脂質ラフトが大きくなるなど、劇的な変化が起きる。するとその情報伝達に関連するタンパク質が集まってきて、伝達効率が高まる。そのような脂質ラフトの機能も提唱されている。
　脂質ラフトのように、生体膜においてさまざまな種類の脂質がそれぞれドメインを作り、各器官の機能に重要な役割を果たしているらしい。だからこそ、生体膜には、数千もの種類の脂質が必要なのだと推測できる。

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脂質プローブの開発に成功
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これまで細胞膜における物の輸送や情報伝達は、タンパク質が主役となって行われていると考えられてきた。「私はタンパク質を乗せている脂質ラフトの方がむしろ主役だと考えて研究を進めています」
　しかし、脂質ラフトの概念が提唱されて15年たつが、これまでは主として脂質ラフトに乗っていると考えられるタンパク質しか観察することができなかった。
　「脂質はタンパク質に比べて分子量が小さいことなどから、調べるのが難しいのです。脂質ラフトの構造も、これまでは直接見ることができず、いわば状況証拠から推定するしかありませんでした。脂質ラフトの大きさも100nm（1万分の1mm）以下だと推定されていますがよく分かっていません。“そもそも脂質ラフトという構造が存在するのか？”という根本的な疑問にも決着がついていないのです。脂質の研究はタンパク質に比べて本当に遅れていて、ある種類の脂質がどこにあるのか、例えばスフィンゴ脂質がゴルジ体や小胞体にもあるのか？―そういう簡単な疑問にもなかなか答えられません」
　このような状況の中、1999年にスタートしたフロンティア研究システムのスフィンゴ脂質機能研究チームは、脂質を直接見るためのプローブ（観測したい物質に結合させる目印）の開発に力を注いできた。中でも研究チームが注目しているのは、シマミミズが分泌するライセニンという毒素タンパク質である。このタンパク質はスフィンゴミエリンにだけ特異的に結合する。スフィンゴミエリンは代表的なスフィンゴ脂質であり、脂質ラフトには欠かせない要素だと考えられている。研究チームは、ライセニンに蛍光物質を付けることにより、脂質ラフトを直接見るためのプローブを初めて開発した。
　図5はこのプローブを使って見た細胞膜のスフィンゴミエリンである。生体から取り出した皮膚の細胞がシャーレに接着するときの様子をとらえている。緑色がスフィンゴミエリン、赤色が細胞膜を裏から支えている細胞骨格アクチンである。黄色は両者が相互作用している部分である。
　「細胞膜がくねくねと波打つラフリングと呼ばれる現象が見られます。そのくねくねしているところに、スフィンゴミエリンが集中して脂質ラフトを作っています」
　この細胞接着の例のように、脂質ラフトは物や情報の輸送・伝達ばかりでなく、細胞のさまざまな機能に重要な役割を果たしていると考えられる。研究室では、ライセニンの変異体から毒素がないプローブを開発することにも成功した。現在、このプローブによって、生きた細胞での脂質ラフトの分布や動態を探っている。
　「高次な生命機能、例えば受精や発生のときの脂質ラフトの様子も調べ始めています。細胞分裂のときには脂質ラフトが不均一な分布を示すことが最近分かってきました。スフィンゴ脂質はもともと脳に大量にある脂質として発見されました。いずれは脳の情報伝達における脂質ラフトの動態も調べてみたいですね」
　ライセニンの例のように、いくつかの毒素は脂質ラフトに結合することにより機能を果たす。いくつかのウイルス感染にも脂質ラフトが関係しているらしい。
　「脂質ラフトは細胞が必要な物や情報を効率よく外から取り入れるための場所を提供しているのですが、ある種の細菌やウイルスはその仕組みを利用して、脂質ラフトを標的にして細胞内に感染することが分かってきました。実際に脂質ラフトに注目してエイズウイルスの感染を研究している人もいます」

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コレステロールの動態をとらえる
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「私たちの研究室ではスフィンゴミエリンとともに、脂質ラフトの形成・維持に重要な役割を果たしているコレステロールの動態を調べることにも力を入れています」
　コレステロールも脂質の一種である。コレステロールを調べるための従来の試薬は毒性が強く細胞が死んでしまうため、生きた細胞内でのコレステロールの動態はよく分かっていない。
　研究室では、生きた細胞内でのコレステロールの動態をとらえることにも成功し始めている。コレステロールは、血管壁にたまって動脈硬化の原因となることでも有名である。コレステロールが細胞内にたまる病気もある（図6）。
　「なぜコレステロールが細胞内にたまると病気になるのかもよく分かっていません。いわゆる“悪玉コレステロール”LDLが細胞内にコレステロールをためていくのですが、それを細胞内から取り除くのが“善玉コレステロール”HDLです。コレステロールがたまる仕組みは分かってきていますが、HDLがコレステロールを取り除く仕組みはよく分かっていません。HDLは脂質ラフトを標的にして細胞に結合し、コレステロールを取り除くという説があります。脂質ラフトとHDLの関係も調べていこうと思います」

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脂質ドメインの全体像を知る
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「細胞の外から来た物質や情報は、まず細胞膜の外側から内側に伝わっていきますが、脂質ラフトの裏側、つまり細胞膜の内側にどのような脂質があるのか、実はまだほとんど分かっていません。従来の方法では、細胞を壊して膜を取り出して組成を調べています。これでは表と裏の組成は分かりません。私たちは細胞膜を裏返す性質を持つ毒素を利用して、細胞膜の裏側に脂質がどのように分布しているかをとらえ始めています（図7）」
　細胞膜だけでなく、細胞小器官の生体膜にも脂質ドメインがあり、異なる細胞小器官の脂質ドメイン同士の相互作用や、脂質ドメインとタンパク質の相互作用が、細胞の機能に重要な役割を果たしていると考えられ始めている。
　「現在、脂質ドメインに関する論文が数多く書かれています。しかし脂質ドメインは概念だけが先行し過ぎている傾向があります。まず代表的な脂質ドメインである脂質ラフトについて、脂質を直接見て詳しく調べる必要があります」と小林チームリーダーは指摘する。
　脂質ラフトを作るスフィンゴ脂質には多くの種類があり、その数や並び方、結合の仕方もさまざまであることが、研究チームが開発したプローブで明らかになりつつある。
　「このような脂質ラフトの違いによって、集まるタンパク質がどのように変わるのかも調べていこうと思います。脂質ラフトをはじめとする生体膜における脂質ドメインの組成や動態の全体像が分かって初めて、受精・発生や免疫機構、脳の情報処理など生命の高次機能における脂質の働きや、脂質がかかわる病気のメカニズムなど、いろいろな問題に答えられることでしょう」
　さらには、脂質組成が分かれば、細胞膜が外からの物や情報をとらえる機能を、ナノテクノロジーを駆使して人工的に実現するセンサーが開発できるだろうと、小林チームリーダーは言う。小林チームリーダーは、工学部で化学を専攻し、大学院で生物学と脂質の研究に取り組み始め、博士号取得後、ドイツのSimonsの下で研究を行うという経歴を持つ。
　「現在、脳や免疫の研究者の多くが脂質ドメインに興味を持っていますが、脂質は水に溶けず扱いにくいので嫌う研究者も多いのです。しかし脂質は分子量が小さく、化学分野の者にも、分かりやすい物質だったのです」
　スフィンゴ脂質機能研究チームが開発した脂質プローブは、遺伝子やタンパク質の研究だけからでは解明が難しい生体のメカニズムを明らかにし、そのメカニズムから学んだ新たな技術の開発にも貢献していくことだろう。■

細胞のカルシウム振動を引き起こす
IP₃受容体の3次元結晶構造を解明
（2002年11月18日、文部科学省においてプレスリリース）

当研究所と科学技術振興事業団は、生命現象に必須で、細胞内カルシウム振動を引き起こす原因分子であるイノシトール三リン酸（IP₃）受容体のIP₃結合部位の結晶化に成功し、その立体構造を世界で初めて解明した。理研脳科学総合研究センター（BSI）発生神経生物研究チームの御子柴克彦チームリーダー、BSI分子神経形成研究チームの古市貞一チームリーダー、東京大学医学研究所の道川貴章助手およびトロント大学（カナダ）の伊倉光彦教授らの研究グループによる成果。IP₃受容体は、細胞内にあるカルシウムの袋から、カルシウムを放出する際に“栓”の役割をする重要なチャネル分子。研究グループでは、大型放射光施設SPring-8を用いた3次元X線結晶解析によって得られたIP₃結合部位の立体構造から、IP₃を認識する分子機構を明らかにした。IP₃は、細胞内のあらゆる機能を調節する重要分子であり、IP₃の認識メカニズムの解明により、細胞機能を調節する薬の開発につながるものと期待される。

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カルシウムイオン（Ca²⁺）は、生体内において、筋肉の収縮やホルモン分泌、神経伝達物質の放出など生命現象に深くかかわっている。金属イオンであるCa²⁺は有害で、大量に存在すると細胞が死んでしまう。よってCa²⁺の濃度は常にコントロールされており、細胞内では10^-7M（モル濃度）^※1、細胞外では10^-3Mを維持している。毒であるCa²⁺は、細胞膜にあるポンプで細胞外にくみ出され、細胞内のCa²⁺濃度は低く保たれている。細胞膜にあるチャネルが刺激を受け取って開くと、濃度勾配に従って細胞外から細胞内にCa²⁺が受動的に流れ込む。一方、ホルモンや神経伝達物質が細胞膜に作用すると、ホスホリパーゼCを活性化してPIP2（ホスファチジルイノシトール二リン酸）を水解してイノシトール三リン酸（IP₃）が作られる。そのIP₃を受け取り、Ca²⁺の放出に変えるのが、IP₃受容体である。

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IP₃受容体は、御子柴チームリーダーらの研究によって、細胞小器官である小胞体の表面にあることが分かり、小胞体がCa²⁺の貯蔵袋であることが明らかになった。小胞体からCa²⁺が放出されると、Ca²⁺がゆっくりとした頻度で波のように伝わっていき、Ca²⁺の濃度変化を起こす。これをカルシウム振動と呼び、ホルモン分泌や神経伝達物質の放出、筋収縮、細胞分裂、遺伝子発現、受精、背腹軸の決定（腹側化因子として）など、多くの細胞機能にかかわっている。ホルモンや神経伝達物質などの細胞外刺激物質の多くは、細胞内セカンドメッセンジャー^※2であるIP₃の産生を引き起こすことが分かっており、IP₃は、IP₃受容体に結合することで小胞体膜の“栓”を開く。この機構を制御するには、結合部位の構造を分子レベルで解明する必要がある。

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研究グループでは、IP₃とIP₃受容体との結合部位を結晶化し、X線結晶構造解析により3次元構造を明らかにした。解析の結果から、IP₃受容体ではIP₃がサンドイッチのように2つの分断された配列により認識されることが分かった（図）。IP₃受容体上には、このように特異的にIP₃と結合する部位があり、この部分だけを人為的に作製するとIP₃吸収体（IP₃スポンジ）として働くことが分かっている。IP₃スポンジは、情報伝達のために細胞が本来生成しているIP₃の細胞内濃度を変化させ、Ca²⁺濃度変化に伴う生理現象をコントロールできる可能性を秘めており、結合部位の構造決定は、細胞機能の調整薬など創薬の分野において大きなインパクトを与えるものである。また、結合部位を認識する新しい天然のリガンド（IP₃と同じ作用をする物質）のスクリーニングや、IP₃を可視化するIP₃インディケーターの作製により、生命現象に必須なカルシウム振動の全ぼうが明らかになるものと期待される。

遺伝子の機能解析を飛躍的に進める
世界最大規模の遺伝子情報を公開
遺伝子として認知されていなかった部分が転写されていることを実証
（2002年12月5日、文部科学省においてプレスリリース）

平成15年度予算について

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平成15年度の組織改編について

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「第16回 理化学研究所と企業の懇親会」が開かれる

「理化学研究所と親しむ会」主催による当研究所と企業との懇親会が2月12日、ホテルオークラで開催されました。「理化学研究所と親しむ会」は、当研究所と産業界の密接な交流を維持するとともに、当研究所で得られた研究成果と産業界のニーズとを結び付け、新産業の創成に資することを目的としており、毎年、講演会や懇親会を開いています。
　16回目に当たる今回は、当研究所から谷畑勇夫主任研究員（中央研究所RIビーム科学研究室）および谷口克（まさる）センター長（横浜研究所 免疫・アレルギー科学総合研究センター）が講演。谷畑主任研究員は、「核反応で私たちはつくられた―短寿命の原子核と元素合成―」と題して、RIビームを用いた原子核研究の意義を紹介しました。また谷口センター長は、「免疫の戦略―分子からシステムへ―」をテーマに、免疫研究の重要性を説きました。
　講演会後に行われた懇親会では、渡海紀三朗文部科学副大臣、有馬朗人参議院議員らが出席し、お祝いの言葉を述べました。会場の一角には、理研の研究成果や理研ベンチャーを紹介する26の展示コーナーが設けられ、研究者と熱心に質疑応答する参加者の姿が多く見られました。なお当日は402名の参加者がありました。

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レスキューIDCがグッドデザイン賞を受賞

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平成15年度一般公開のお知らせ

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なぜ、研究所なのですか？
Why a research institute?

理研脳科学総合研究センター（BSI）で働き始めて2年と少し経過した。この間、私は大学院でビジネスについて学んできた。しかし、私が初めて出会う人とBSIについて話をすると、次のような内容になる。
Aさん：それで、どこで働いているのですか？
筆者：理化学研究所の脳科学総合研究センターです。
Aさん：脳？（一瞬、戸惑ったような顔をして頭を指さしながら聞き返す）
筆者：ええ。国がサポートして脳科学の基礎研究をしています。
Aさん：そうですか、あなたは研究者ですね！（「わかった！」という顔をする）
筆者：いいえ、実は脳科学研究推進部というところで働いています。
Aさん：そうですか……。（再び戸惑いながら話題を変えようとする）

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こうしたことは驚くべきことではないと思っている。私が出会う人々の多くは「リアル」な利益を得るための、「リアル」な商品を生産する民間企業で働いている。結局のところ、国がサポートする基礎研究には、利益を追求する民間企業（ビジネス）と共通している何かがあるのだろうか。率直に言えば、科学者もAさんと同じ戸惑いを感じることがあるはずである。もし私に人の心が読めるとしたら、Aさんの気持ちを「なぜあなたが公共の研究機関で働くのですか？」と感じたり、科学者の気持ちを「あなたは私たちがやっていることを理解できますか？」と感じたりするのではないだろうか。はっきりではないが、サイエンスのバックグラウンドを持たない人間が研究所に与えるインパクトや利益に関して、懐疑的な見方があるため、会話がこうした内容になるのかもしれない。しかし、ビジネスとサイエンスは同じ考え方を共有できるのではないだろうか。基礎科学が多くの、そしてさまざまな組織上・運営上の問題を抱えるようになった現在、サイエンスとビジネスが共通の理解を得ることで、研究所だけでなく、時には研究そのものにも大きなインパクトを与えるような問題解決策を導くことができるかもしれないと私は信じている。

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ビジネスとサイエンスの新しい対話を始めるために、すべての組織は3つのコア・アイデアの上に成り立っていることを、われわれは理解する必要があると思う。その3つのアイデアとは、1）潜在的な利益を引き出すことができる、2）そうした利益を引き出すための最良の方法を追求することができる、3）必要性をレベル分けすることができる、ということである。言い換えれば、すべての組織は、「何をするのか（production / 生産性）」、「どのようにすべきか（strategy / 戦略性）」、「何が重要なのか（vision / ビジョン）」をはっきりと理解しなければならない。確かに、組織、つまり組織の中で働くすべての人々は、これらのコア・アイデアのもとで機能している。しかし、各人が組織の成功（ビジョン）につながっていると感じ、各人がそのために最適な解決策を追求するために挑戦し（戦略性）、彼らがなすべきことと全体の構想をどのように合わせていくかを正確に理解した（生産性）ときこそ、組織（研究所）のシナジー（synergy / 共働）が可能になるのだと思う。

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どの組織の中にもシナジーへの可能性が存在する。ビジネスとサイエンスの間により良い橋を架けるための新しい対話が可能であることに気付けば、私たちが思っている以上に、科学における新時代のシナジーを導く可能性が広がるのかもしれない。

脳科学研究推進部●Samuel Frentzel - Beyme（サミュエル フレンツェル-バイム）

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