多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
IL-27による造血幹細胞の運命決定メカニズムの解明

善本　隆之
研究代表者
善本　隆之
東京医科大学 医学総合研究所 免疫制御研究部門・教授
研究室HP｜E-mail
連携研究者
須藤　カツ子
東京医科大学 動物実験センター・兼任講師
E-mail

研究内容

　本研究は、IL-6/IL-12ファミリーに属するサイトカインIL-27による造血幹細胞（HSC）のミエロイド系細胞への分化増殖促進作用とその作用機序の解明を目的とする。

　我々は、以前にマウスHSCがIL-27レセプターであるgp130とWSX-1を発現し、SCF（幹細胞因子）と相乗的にHSCの増殖と分化を誘導し、増えた細胞は短期および一部は長期の骨髄再構築能を維持していることを明らかにした（Blood, 2008）。さらに、IL-27を血中に高濃度発現しているトランスジェニック（Tg）マウスを作製すると、ミエロイド系細胞の増加など骨髄造血の亢進や、脾臓では腫脹と巨核球の増加、髄外造血も見られた。骨髄では、マウスHSCが高度に濃縮されている分画であるCD34-/lowc-Kit+Sca-1+Lin-（CD34-KSL）の割合が約50倍に増加していたが、Side population細胞の割合はほぼ同じであり、造血前駆細胞の増加と思われた。さらに、最近マウス骨髄細胞をIL-27とSCFで培養すると、c-Kit+集団とCD11b+集団の2つの細胞集団が長期間増え続けてくることを見出した（未発表）。そして、この増えた細胞をGM-CSFとIL-4で1週間培養すると樹状細胞（DC）に分化誘導してくることより、この増えている細胞集団はミエロイド系の前駆細胞ではないかと考えている。また、最近IL-27のサブユニットの1つp28が、ポリグルタミン酸（E)モチーフを持ち骨に結合する性質を有していることが報告された。

　そこで、本研究では、HSCの増殖と特にミエロイド系前駆細胞への分化における内在性および外来性IL-27の役割とその標的細胞、作用機序の解明と、IL-27で増やしたミエロイド系細胞を用いた免疫細胞療法への応用の可能性についても検討する。さらに、最近注目されている自然リンパ球に関して、IL-27TgマウスではIL-10産生細胞が増加している（未発表）ため、IL-27により分化増殖されるIL-10産生自然細胞の同定とその役割や作用機序の解明についても検討する。

主な論文

* correspondence
研究代表者
善本　隆之

Xu M, Morishima N, Mizoguchi I, Chiba Y, Fujita K, Kuroda M, Iwakura Y, Cua DJ, Yasutomo K, Mizuguchi J, and *Yoshimoto T.
Regulation of the development of acute hepatitis by IL-23 through IL-22 and IL-17 production.
Eur J Immunol. 41: 2828-2839, 2011.

*Yoshimoto T, Morishima N, Mizoguchi I, Oniki S, Nagai H, Oka M, Nishigori C, and Mizuguchi J.
Anti-proliferative activity of IL-27 on melanoma.
J Immunol. 180: 6527-6535, 2008.

Seita J, Asakawa M, Ooehara J, Takayanagi S, Morita Y, Watanabe N, Fujita K, Kudo M, Mizuguchi J, Ema H, Nakauchi H, and *Yoshimoto T.
Interleukin-27 directly induces differentiation in hematopoietic stem cells.
Blood. 111: 1903-1912, 2008.

連携研究者
須藤　カツ子

Yokoyama K, Tezuka T, Kotani M, Nakazawa T, Hoshina N, Shimoda Y, Kakuta S, Sudo K, Watanabe K, Iwakura Y, and *Yamamoto T. NYAP: a phosphoprotein family that links PI3K to WAVE1 signalling in neurons. EMBO J. 30: 4739-4754, 2011.

Ishigame H, Kakuta S, Nagai T, Kadoki M, Nambu A, Komiyama Y, Fujikado N, Tanahashi Y, Akitsu A, Kotaki H, Sudo K, Nakae S, Sasakawa C, and *Iwakura Y. Differential roles of interleukin-17A and -17F in host defense against mucoepithelial bacterial infection and allergic responses.
Immunity 30: 108-119, 2009.

Ohsugi M, Adachi K, Horai R, Kakuta S, Sudo K, Kotaki H, Tokai-Nishizumi N, Sagara H, Iwakura Y, and *Yamamoto T.
Kid-mediated chromosome compaction ensures proper nuclear envelope formation.
Cell 132: 771-782, 2008.

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