多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称：細胞運命制御
研究課題名
造血幹細胞の自己複製と分化の誘導を掛け分ける分子基盤
研究内容
造血幹細胞は自己複製するか、または分化し活発な増殖活性を有する造血前駆細胞になって大量の成熟血球細胞を産生する。その過程における細胞系譜制御因子（Gata1、Pu.1、CEBPαやPax5など）の役割が明らかになり、分化誘導機構の理解が進んできた。しかし、造血幹細胞の制御を理解するためには、自己複製するかまたは分化するかのスイッチの役割を担う分子の解明が必須である。造血幹細胞の活性を制御する２大内的因子と考えられるポリコーム（PcG）複合体1とHoxb4が共に、DNA複製と転写を同時に調節する機能をもつGemininタンパク質を直接制御するという新しい分子機能をもつことを独自に見い出し、本研究の着想を得るに至った。本研究では、既に独自に確立したGeminin-黄色蛍光タンパク質（EYFP）ノックインマウスを用いて、Geminin分子を可視化し、Gemininの発現量、細胞内動態、そしてさらに造血幹細胞が分裂し2つの娘細胞へと分裂する際の分配状態を解析するとともに、レトロウイルスベクターを用いてGemininを高発現、あるいはshRNAを用いてノックダウンし、造血幹細胞制御におけるGemininの役割を明らかにする。さらに、Chip法を駆使して分子生物学的解析を行い、自己複製と細胞分化の誘導を掛け分ける分子的背景を理解するための新たなパラダイムを提供することを目指す。
平成15年に広島大学原爆放射線医科学研究所・幹細胞機能学研究分野を開設以来、連携研究者の大坪素秋、安永晋一郎、大野芳典、各博士とは造血幹細胞の活性を支持する分子基盤についての研究を共同で進め、遺伝学的解析と生化学解析を駆使して造血幹細胞の活性を制御する２大内的因子と考えられるPcG複合体1とHoxb4が共に、Gemininタンパク質を直接制御するという新しい分子機能を有することを独自に見つけた。大坪素秋博士は平成23年4月に別府大学・教授に就任したが、今後も共同研究続け、強力に研究を推進する計画である。
Gemininは Anaphase Promoting Complex / Cyclosome (APC/C) をE3ユビキチンリガーゼとしてユビキチン-プロテアソーム系で分解され、細胞周期特異的に発現が調節されていることが知られている。今回、造血幹細胞の活性を支持する2大内的因子であるPcG complex 1（ポリコーム複合体1）とHoxb4がGemininに対するそれぞれ別のE3ユビキチンリガーゼ複合体を構成し、Gemininタンパク質の発現量を調節することによって造血幹細胞活性を制御していることを独自に見つけた。そこで、本研究ではGemininに注目して造血幹細胞の自己複製と分化を掛け分ける分子基盤にアプローチする。
Ub, ユビキチン Ubn, ポリユビキチン
主な論文
- 瀧原 義宏
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*Takihara Y. Role for Geminin in sustaining the activity of hematopoietic stem cells.
Cell Cycle. 10: 561-562, 2011.Ohno Y, Yasunaga S, Ohtsubo M, Mori S, Tsumura M, Okada S, Ohta T, Ohtani K, Kobayashi M, *Takihara Y. HOXB4 transduction down-regulates Geminin protein, providing hematopoietic stem and progenitor cells with growth potential.
Proc Natl Acad Sci USA. 107: 21529-21534, 2010.Ohtsubo M, Yasunaga S, Ohno Y, Tsumura M, Okada S, Ishikawa N, Shirao K, Kikuchi A, Nishitani H, Kobayashi M, *Takihara Y. Polycomb-group complex 1 acts as an E3 ubiquitin ligase for Geminin to sustain hematopoietic stem cell activity.
Proc Natl Acad Sci USA.105: 10396-10401, 2008, cited in This Week in PNAS.Luo L, Yang X, Takihara Y, Knoetgen H, Kessel M. The cell cycle-regulator Geminin inhibits Hox function through direct and Polycomb-mediated interactions.
Nature. 427: 749-753, 2004.Ohta H, Sawada A, Kim J Y, Tokimasa S, Nishiguchi S, Humphries R K, Hara J, *Takihara Y. The Polycomb-group gene rae28 is required for sustaining activity of hematopoietic stem cells.
J Exp Med. 195: 759-770, 2002. -
- 安永 晋一郎
大野 芳典
大坪 素秋 -
Ohno Y, Yasunaga S, Ohtsubo M, Mori S, Tsumura M, Okada S, Ohta T, Ohtani K, Kobayashi M, *Takihara Y. HOXB4 transduction down-regulates Geminin protein, providing hematopoietic stem and progenitor cells with growth potential.
Proc Natl Acad Sci USA. 107: 21529-21534, 2010.Ohtsubo M, Yasunaga S, Ohno Y, Tsumura M, Okada S, Ishikawa N, Shirao K, Kikuchi A, Nishitani H, Kobayashi M, *Takihara Y. Polycomb-group complex 1 acts as an E3 ubiquitin ligase for Geminin to sustain hematopoietic stem cell activity.
Proc Natl Acad Sci USA. 105: 10396-10401, 2008, cited in This Week in PNAS.
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