多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明究領域略称:細胞運命制御

組織・研究内容

研究課題名
ダウン症候群に伴う急性巨核球性白血病の多段階発症の分子機構

北村 俊雄
研究代表者
伊藤 悦朗
弘前大学・教授
研究室HPE-mail
山本 雅之
研究分担者
土岐 力
弘前大学・講師
研究室HPE-mail

研究内容

 ダウン症新生児の約10%にTAMと呼ばれる一過性白血病が発症し、その20%が生後4年以内に骨髄性白血病 (ML-DS) に進展する。両疾患は巨核球系の芽球が増殖する疾患であるため、細胞分化制御破綻という側面から細胞運命制御を解明するためにたいへん良いモデルである。我々は、GATA1遺伝子変異がTAMとML-DSで高率にみられ(Blood 2003)、変異GATA1蛋白(GATA1s)の低発現変異は白血病発症のリスクファクターであることを発見した (Blood 2010)。しかし、GATA1変異のみでは、TAMやML-DSは発症しないことから、未知の遺伝子変異の存在が推定される。

 本研究の目的は、ML-DS発症の過程で起こる多段階の遺伝子変異を解明し、細胞分化における運命決定メカニズムを明らかにすることである。具体的には、レトロウイルス・発現ベクターを用いた発現クローニングと網羅的全エクソンのシークエンス解析を用いて、以下の2点の目的に焦点を絞って研究を行なう。
1. TAMの発症に関わるclass I変異を同定する。
2. TAMからML-DSに進展する過程で起こる未知の遺伝子異常を明らかにする。

 TAMもML-DSも巨核芽球が増殖する疾患であるため、細胞分化制御破綻という側面から細胞運命制御を解明するためにたいへん良いモデルである。ML-DS発症の過程で起こる多段階の遺伝子変異を解明し、造血細胞分化特に巨核球分化における運命決定メカニズムを明らかにしたいと考えている。

主な論文

* correspondence
研究代表者
伊藤 悦朗

Kanezaki R, Toki T, Terui K, Xu G, Wang RN, Shimada A, Hama A, Kanegane H, Kawakami K, Endo M, Hasegawa D, Kogawa K, Adachi S, Ikeda Y, Iwamoto S, Taga T, Kosaka Y, Kojima S, Hayashi Y, and *Ito E.
Down syndrome and GATA1 mutations in transient abnormal myeloproliferative disorder: mutation classes correlate with progression to myeloid leukemia.
Blood. 116: 4631-4638, 2010.

Aikawa Y, Katsumoto T, Zhang P, Shima H, Shino M, Terui K, Ito E, Ohno H, Stanley ER, Singh H, Tenen DG, and *Kitabayashi I. PU.1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for MOZ-leukemia stem cell potential.
Nature Medicine 2010;16(5):580-585.

Xu G, Nagano M, Kanezaki R, Toki T, Hayashi Y, Taketani T, Taki T, Mitui T, Koike K, Kato K, Imaizumi M, Sekine I, Ikeda Y, Hanada R, Sako M, Kudo K, Kojima S, Ohneda O, Yamamoto M, and *Ito E.
Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down's syndrome.
Blood. 102: 2960-2968, 2003.

研究分担者
土岐 力

Toki T, Katsuoka F, Kanezaki R, Xu G, Kurotaki H, Sun J, Kamio T, Watanabe S, Tandai S, Terui K, Yagihashi S, Komatsu N, Igarashi K, Yamamoto M, and *Ito E Transgenic expression of Bach1 transcription factor results in megakaryocytic impairment.
Blood 105

Toki T, Kanezaki R, Adachi S, Fujino H, Xu G, Sato T, Suzuki K, Tauchi H, Endo M and *Ito E. The key role of stem cell factor/KIT signaling in the proliferation of blast cells from Down syndrome-related leukemia.
Leukemia 23: 95-103, 2009.

Kamio, T, Toki T, Kanezaki R, Sasaki S, Tandai S, Terui K, Ikebe D, Igarashi K, and *Ito E. The B cell-specific transcription factor BACH2 modifies the cytotoxic effects of anticancer drugs.
Blood 102: 3317-3322, 2003.

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